缺血性心脏病，尤其是心肌梗死（MI），是全球死亡率的主要原因之一，由此产生的心肌纤维化显著损害心脏功能，进而加重心力衰竭。尽管付出了大量努力，有效的治疗干预措施仍难以逆转心肌纤维化和恢复心脏功能。最新研究强调代谢重编程在心脏成纤维细胞（CF）激活及其转化为肌原纤维母细胞（驱动纤维化）中的关键作用。Gastrodin（GAS）是一种由 Gastrodia elata 衍生的酚类糖苷，已展现出有前景的抗纤维化和代谢调节效果;然而，其临床应用受限于药物动力学特性较差和缺乏靶向递送。本研究中，我们设计了一种心包内注射纳米复合水凝胶，将 FAP 靶向的 CAR-T 细胞膜涂层 GAS 纳米颗粒（FAP-CAR T CM@PPA-G NPs）纳入 pH/ROS 响应型 CP/PCPD 水凝胶中。该创新系统实现了 FAP 阳性肌原纤维母细胞的特异靶向，能在病理性 ROS 和 pH 变化触发的 GAS 按需释放，并通过调节 KLF2/CREB5/HIF-1α/PFKFB3 代谢轴，有效抑制纤维化。我们的发现不仅为心肌梗死后纤维化治疗提供了新颖的治疗平台，也阐明了 GAS 抗纤维化效应的机制基础。该策略为推进基于 GAS 的治疗在心肌纤维化和心力衰竭的临床转化方面具有巨大潜力。
该研究以题为“FAP-targeted gastrodin nanoparticles in responsive hydrogel alleviate cardiac fibrosis via fibroblast metabolic reprogramming”发表在Bioactive Materials上。

FAP-CAR T CM@PPA-G纳米颗粒复合水凝胶实现了pH和ROS响应性药物释放，并选择性靶向FAP阳性成纤维细胞以调节糖酵解、抑制心肌纤维化及恢复心功能。

图1. GAS抑制心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而减轻心肌梗死（MI）诱导的心肌纤维化。(A)五组代表性左心室M型超声心动图图像。（B、C）心功能定量分析（n=5）。(D)假手术组、心肌梗死组及GAS治疗组小鼠心脏切片Masson染色及(F) α -SMA免疫荧光染色结果。比例尺：(D)500 μm ，(F)20 μm 。(E)(D)中计算的纤维化面积（n=5）。(G)对照组、 TGF - β1 组及GAS治疗组中MCFs的 α -SMA免疫荧光染色结果。比例尺：20 μm 。(H)流式细胞术代表性图像及(I)基于流式细胞术的EdU阳性细胞定量分析结果（n=3）。(J)各处理组24小时伤口愈合实验代表性图像及(K)伤口闭合率定量分析（n=5）。比例尺：200 μm 。（L–N）载体组、 TGF - β1 组及GAS组（10 μM 、20 μM 、40 μM）MCFs中 α -SMA与I型胶原蛋白的免疫印迹分析。 α -微管蛋白作为上样对照（n=3）。数据以均值±标准差表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001（采用非配对双尾t检验确定）。

图2. GAS处理MCFs的RNA测序分析结果。(A)火山图分析比较GAS处理组与 TGF - β1 组的差异表达基因（DEGs）总数。(B)DEGs基因表达热图。(C)DEGs KEGG 通路富集度柱状图。(D)气泡图 KEGG 分析显示的“糖酵解/糖异生通路”。(E) ECAR 检测结果（n=4）。(F)通过蛋白质印迹法检测MCFs中KLF2、CREB5、HIF- 1α 、PFKFB3、COL-I及 α -SMA的表达水平。(G-L)蛋白质印迹定量检测KLF2、CREB5、HIF- 1α 、PFKFB3、COL-I和 α -SMA表达量， α -微管蛋白作为上样对照（n=3）。数据以均值±标准差表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001（采用非配对双尾t检验确定）。

总结

本研究构建了一种心包内注射的复合水凝胶递送系统，将负载天麻素的纳米颗粒包裹于成纤维细胞活化蛋白靶向的嵌合抗原受体T细胞膜中，并封装于具有pH与活性氧双重响应性的柠檬酸基水凝胶内，旨在实现对心肌梗死后心肌纤维化的精准干预。该平台利用梗死区域酸性微环境与氧化应激水平升高的病理特征，通过硼酸酯键的动态断裂实现天麻素的按需释放；同时，借助FAP在活化心肌成纤维细胞中的特异性高表达，FAP-CAR T细胞膜赋予纳米颗粒主动靶向能力，使其能够高效识别并作用于病变部位的肌成纤维细胞，从而克服了天麻素生物利用度低、靶向性差等局限性。

在机制层面，该复合水凝胶通过调控KLF2/CREB5/HIF-1α/PFKFB3代谢轴，有效抑制TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞糖酵解水平，从而阻断其向肌成纤维细胞的分化与增殖，减少细胞外基质沉积。体内实验结果显示，该治疗策略显著改善了心肌梗死小鼠的左心室射血分数与短轴缩短率，降低了纤维化面积与心肌细胞肥大程度，且未引起明显全身毒性或器官损伤。该研究为心肌纤维化的靶向治疗提供了一种集代谢调控、微环境响应与细胞特异性识别于一体的综合干预策略，具有良好的临床转化潜力。

参考消息：

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.02.052