病理性血管生成和免疫抑制限制了癌症治疗的疗效。本文报道了一种仿生纳米颗粒平台，将靶向的血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）与肿瘤细胞膜涂层集成。表型筛选鉴定出四氟醚[4-（氨基）哌啶-1-yl]C60 环氧化物（TAPC）为血管生成的强效抑制剂。转录组分析确认 VEGFR2 为结直肠癌（CRC）中高度表达且临床相关靶点，促使进一步的机制研究。研究发现 TAPC 能靶向 VEGFR2，降低其表达并抑制肿瘤和内皮细胞中的 PI3K-AKT 信号。为增强递送，TAPC 被包裹在多（乳酸-共乙醇酸）（PLGA）纳米颗粒中，并涂覆同源肿瘤细胞膜，生成肿瘤细胞膜包裹纳米颗粒（TAPC@CNPs）。该配方提高了稳定性，支持全身循环，促进肿瘤积累。在小鼠 CRC 模型中，TAPC@CNPs 显著抑制肿瘤生长并降低血管生成标志物，包括 VEGFR2 和 CD31。此外，治疗降低了调控 T 细胞水平，增加了 T 细胞的浸润和激活，表明抗肿瘤免疫力增强。这些发现确立了 TAPC 作为基于富勒烯的 VEGFR2 抑制剂，并证明肿瘤膜包裹纳米颗粒递送增强其抗血管生成和免疫调节效应，提供了一种纳米材料策略，既能同时靶向血管生成，也重塑肿瘤免疫微环境。
该研究以题为“Aminated fullerene-based nanoplatform enables synergistic VEGFR2-targeted anti-angiogenesis and tumor immunotherapy”发表在Bioactive Materials上。

图1. 氨化富勒烯表现出强烈的抗血管生成活性。 （a）筛选氨基化富勒烯衍生物的示意工作流程。合成的化合物在HUVEC管形成测定中进行了评估。TAPC成为主要抗血管生成候选药物，并通过替代替代医学（CAM）测定和DSWC模型进一步验证。（b）处理后HUVEC细胞形成的毛细血管样网络的代表性图像。比例杆，100微米。（C-D）HUVEC细胞中总管长的定量化。（e） 外用治疗后72小时内的CAM影像，使用TAPC（0.125-1 mM）、贝伐珠单抗（阳性对照）或PBS（对照）。圆形关注区域（ROI）表示用于血管量化的无血管区 尺度条，1毫米（f）CAM ROI内量化的血管化面积，n = 5。（g） DSWC模型中静脉注射TAPC后肿瘤血管的生命性荧光成像。 红色周期表示微血管破裂和出血进展性。比例杆，1000微米。数据以SEM平均±呈现。统计分析采用单向方差分析，采用Tukey事后检验∗∗∗∗p < 0.0001。

图2. VEGFR2是结直肠癌中关键的血管生成驱动因子和临床相关靶点。 （a）结直肠癌患者（n=1336）按VEGFR2表达高低分层的Kaplan–Meier总体生存率分析。（b）结直肠肿瘤与邻近正常组织（CRC队列）中VEGFR2表达的图;Wilcoxon 秩和检验）。（c） 人类CRC组织的单细胞RNA测序。左图：UMAP对主要细胞簇的可视化。右图：VEGFR2在群聚中的表达分布。（d） VEGFR2在内皮亚群（Endo01/Endo02）表达图与免疫细胞、成纤维细胞和上皮细胞簇的对比。

总结

本研究揭示了一种由基质硬度诱导的液-液相分离机制在血管平滑肌细胞机械转导中的关键作用。通过构建5/6肾切除诱导的动脉硬化小鼠模型，并结合聚丙烯酰胺水凝胶与可原位硬化水凝胶体系，发现基质硬度增加可显著上调EphA2表达，并促使其在细胞质中形成具有液态特征的凝聚体。该相分离过程不依赖配体结合域，主要由跨膜区介导。进一步通过免疫共沉淀与质谱分析，证实EphA2凝聚体可募集并激活ERK1/2，形成信号枢纽，进而磷酸化CREB并上调核受体NR4A3表达，最终驱动血管平滑肌细胞表型转换、增殖及钙化。NR4A3还可反向促进EphA2转录，形成正反馈环路，放大病理效应。

基于上述机制，研究设计了靶向EphA2跨膜区内在无序区域的逆向反转干扰肽，并通过VAPG修饰的脂质纳米颗粒实现血管平滑肌细胞靶向递送。在5/6肾切除小鼠模型中，该策略显著抑制了EphA2凝聚体形成，阻断下游ERK1/2-CREB-NR4A3信号轴，有效降低动脉脉搏波速度、弹性模量及胶原与钙盐沉积，改善血管僵硬度。此外，在慢性肾病、腹主动脉瘤及晚期动脉粥样硬化患者血管组织中亦观察到EphA2凝聚体的存在，且血浆EphA2水平与动脉僵硬度呈正相关，提示该机制具有临床相关性。本研究首次将液-液相分离引入血管机械转导领域，为动脉硬化及相关血管疾病的靶向干预提供了新思路。

参考消息：DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.03.016