研究背景

结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管手术、化疗等传统治疗方法不断进步，但对于晚期或复发性结直肠癌患者，疗效依然有限，主要原因是肿瘤微环境具有强大的免疫抑制作用，使得免疫细胞难以有效杀伤肿瘤细胞。近年来，双特异性T细胞衔接器展现出了巨大的潜力。它像一座桥梁，一头连接T细胞，另一头连接肿瘤细胞，能够将患者自身的T细胞“拉”到肿瘤细胞身边，直接发挥杀伤作用。然而，BiTE在治疗实体瘤时面临三大挑战：1）肿瘤微环境的免疫抑制，导致T细胞功能被“禁锢”；2）BiTE分子难以有效渗透到肿瘤组织深处；3）可能引发严重的全身性毒性，如细胞因子风暴和“脱靶”毒性。

如何打破这一僵局？来自四川大学华西医院的郭刚、仝爱平和陈念永教授研究团队在Small杂志上发表的最新研究，提出了一种新颖的解决方案：他们将STING通路激活与BiTE疗法相结合，并利用一种新型的靶向纳米酶MnO₂-dsDNA@BiTE/APT实现了精准递送，为结直肠癌免疫治疗带来了新的进展。示意图1 MnO₂-dsDNA@BiTE/APT纳米酶的制备示意图和抗肿瘤作用机制。

研究内容

首先，合成不同形状的dsDNA，发现六边形dsDNA激活STING通路的作用最强。接着采用MnO₂纳米酶对dsDNA和BiTE进行装载。为了提高纳米酶的主动靶向性，引入了核酸适配体。通过透射电镜元素映射以及紫外分光光度计等手段证实了dsDNA和BiTE的成功装载。采用TMB-H₂O₂比色法证实了MnO₂-dsDNA@BiTE/APT纳米酶具有类POD和CAT酶活性。

图1 MnO₂-dsDNA@BiTE/APT纳米酶的制备及表征。（A）不同形状结构的dsDNA；（B）不同形状结构dsDNA诱导BMDCs的成熟度；（C）不同形状dsDNA作用BMDCs后，细胞内STING通路相关蛋白的WB图；（D）MnO₂-dsDNA@BiTE/APT纳米酶的透射电镜图；（E）紫外吸收光谱；（F）MnO₂-dsDNA@BiTE/APT纳米酶的类POD活性检测；（G）MnO₂-dsDNA@BiTE/APT纳米酶的产氧能力。

总结与展望

这项研究不仅为结直肠癌的治疗提供了一种前景广阔的新策略，也为其他难治性实体瘤的免疫治疗提供了重要的借鉴。它向我们展示了，通过精妙的材料设计和协同的治疗理念，我们有望打破免疫治疗的瓶颈，为更多癌症患者带来治愈的希望。该工作以“A Targeted Nanozyme for STING Activation Improves BiTEs Therapy Outcomes in Colorectal Cancer”为题目发表于Small。