声动力学疗法（SDT）是一种新兴的癌症治疗方式，它通过活性氧（ROS）的产生诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而触发有效的抗肿瘤免疫。然而，缺氧和富含谷胱甘肽（GSH）的肿瘤微环境限制了 ROS 的产生，而癌症相关成纤维细胞（CAF）形成的致密细胞外基质（ECM）进一步阻碍了免疫细胞的浸润。在这里，我们开发了一种基于水凝胶的局部递送平台，该平台共同封装了纳米声敏剂 PCN-224@MnO2@HA （PMH） 和 SIS3（一种 SMAD3 抑制剂）。在水凝胶介导的局部给药中，MnO2 催化内源性过氧化氢产生的 O2，同时消耗细胞内 GSH，从而在 SDT 期间放大 ROS 的产生。同时，SIS3 通过阻断 TGF-β/SMAD3 信号传导、减少胶原蛋白沉积和促进免疫细胞浸润来重新编程 CAF。在骨肉瘤小鼠模型中，PMH 介导的 SDT 与 SIS3 诱导的 CAF 重编程相结合，可将胶原蛋白沉积减少约 50%，并触发强大的抗肿瘤免疫反应，共同有助于抑制 76% 的肿瘤生长。总的来说，这项研究展示了一种新的 CAF 靶向 SDT 策略，集成了 ECM 重塑、ROS 增强和局部递送，为实体瘤治疗提供了有前途的治疗范例。
该研究以题为“Hydrogel delivering antifibrotic agent and nano-sonosensitizer enhances efficacy of sonodynamic therapy in osteosarcoma treatment”发表在Bioactive Materials上。

图1

癌症相关成纤维细胞（CAFs）对骨肉瘤（OS）治疗结局的影响 (a) 不同实体瘤亚型中FAP基因的表达情况。(b) 五例临床OS样本Masson染色图像。(c，d) 基于FAP与COL1A1基因表达分析OS组织中T细胞浸润情况。(e，f) 基于COL1A1基因表达的OS患者生存分析。图2

SIS3对CAF的重编程作用：(a) 示意图展示使用OS条件培养基将NIH3T3细胞体外激活为CAF的过程。(b) 采用蛋白质印迹法检测CAF激活标志物 α -SMA和FAP的表达水平。(c) 免疫荧光染色用于观察CAF激活标志物 α -SMA和FAP的表达（比例尺：25 μm）。(d) 通过免疫荧光染色检测NIH3T3细胞、CAF及与SIS3共培养CAF中 α -SMA和FAP的表达（比例尺：25 μm）。(e) 相对荧光强度（FI）的统计分析结果，以均值±标准差表示（n=3）。(f) TGF - β /SMAD3信号通路示意图。(g) 蛋白质印迹法评估NIH3T3细胞、CAF及与SIS3共培养CAF中 TGF - β /SMAD3信号通路的激活状态，并对相对 SMAD 和p- SMAD 表达进行统计分析，结果以均值±标准差呈现（n=3）。(h) NIH3T3细胞、CAF及与SIS3共培养CAF的胶原凝胶收缩实验代表性图像，以及相对收缩程度的统计分析结果，以均值±标准差表示（n=3）。(i) NIH3T3细胞、CAF及与SIS3共培养CAF的伤口愈合实验代表性图像（比例尺：200 μm），以及相对伤口愈合程度的统计分析结果，以均值±标准差表示（n=3）。(j) NIH3T3细胞、CAF的Transwell迁移实验代表性图像。与SIS3共培养的CAF细胞（比例尺：100 μm）及迁移细胞相对数量的统计分析结果，以均值±标准差表示（n=3）。S.Lin等，《生物活性材料》56卷（2026年）77-94页83

总结

本研究构建了一种基于水凝胶的局部递送系统，共载纳米声敏剂PCN-224@MnO₂@HA与SMAD3抑制剂SIS3，用于骨肉瘤术后残余病灶的协同治疗。该体系利用羧甲基壳聚糖与氧化葡聚糖交联形成的水凝胶实现药物的局部缓释，其中PMH通过MnO₂催化内源性H₂O₂生成氧气并消耗谷胱甘肽，有效缓解肿瘤缺氧并增强声动力疗法诱导的活性氧累积。SIS3则通过抑制TGF-β/SMAD3信号通路重编程癌相关成纤维细胞，减少胶原沉积与细胞外基质密度，从而降低物理屏障并促进效应免疫细胞向肿瘤组织内浸润。

在骨肉瘤小鼠模型中，该联合治疗策略显著提升了声动力疗法的免疫原性细胞死亡效应，表现为树突状细胞成熟增加、CD8⁺ T淋巴细胞浸润与活化增强，同时降低了调节性T细胞与髓源性抑制细胞的比例。最终，PMH联合SIS3治疗组在术后模型中实现了约76%的肿瘤生长抑制率，并显著延长了动物生存期，且未观察到明显的全身毒性。该研究通过整合声动力疗法与基质重塑策略，为骨肉瘤术后局部复发防治提供了一种兼具物理屏障调控与免疫激活功能的综合干预新思路。

参考消息：

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2025.10.001