抗原呈递是宿主免疫对癌症疫苗反应的核心组成部分;然而，抗原呈递细胞往往无法促进特定 T 细胞的足够增殖，从而限制了其疗效。这项研究表明，通过调节树突状细胞膜中的胆固醇水平，可以增强抗原呈现能力。基于这一发现，我们开发了一种膜胆固醇耗竭纳米疫苗，旨在将抗原递送到肝固醇细胞，同时降低膜胆固醇。直接剥夺膜胆固醇提高了胆固醇与 T 细胞的接触频率，并重塑了肿瘤免疫微环境，以抑制肿瘤发生和多种肿瘤模型的进展。从机制上看，设计的纳米疫苗促进了 CD8+ T 细胞的免疫突触形成，并通过重塑 DC 膜中的胆固醇微结构域并阻断细胞增生途径，增强了 T 细胞的激活和增殖，从而提升了抗原呈递能力。该研究提出了一种方法，通过降低抗原呈递细胞膜中的胆固醇水平，增强疫苗的效果。

该研究以题为“Enhancing antitumour nanovaccine efficacy via integrated cholesterol modulation in situ”发表在Nature Nanotechnology上。

研究者开发了一种名为NPCM-OT的纳米疫苗，它能把肿瘤抗原、CpG佐剂和甲基-β-环糊精打包到一起，定向递送给树突状细胞，同时顺手把这些细胞膜上的胆固醇给“薅”掉一部分。实验发现，去掉膜胆固醇之后，树突状细胞和T细胞之间的免疫突触更容易形成，T细胞也被更强地激活。背后的机制是，膜胆固醇减少会抑制胞葬作用相关基因的表达，让抗原呈递更高效。在小鼠黑色素瘤、肺癌转移和乳腺癌模型中，这种疫苗不仅能预防肿瘤，还能与PD-1抗体联手显著抑制已有肿瘤的生长。单细胞测序显示，NPCM-OT能重塑淋巴结和肿瘤微环境中的免疫细胞状态，特别是减少了免疫抑制性的CD63+ mreg DC，同时促进了CD8+ T细胞向效应记忆亚型分化。研究者还在人源化HLA-A*33:03胰腺癌模型里验证了这套策略，用预测出的患者特异性抗原肽装载纳米疫苗后，能有效激活CD8+ T细胞杀伤肿瘤细胞。整体来看，把胆固醇调控和抗原递送整合到一个纳米颗粒里，为增强癌症疫苗效果提供了一个新思路。

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