肝缺血-再灌注损伤（IRI）主要由线粒体过度产生活性氧（ROS）所驱动，是导致肝功能障碍、移植移植物失功及术后并发症的重要原因。然而，目前尚无获批用于其预防或治疗的药物，亟需开发有效的治疗策略。本研究构建了一种由聚乙二醇化聚多巴胺纳米颗粒（PDA NPs）与线粒体靶向肽SS-31修饰而成的纳米平台（PPS NPs）。SS-31肽修饰赋予PPS NPs高效的线粒体靶向能力，从而在缺氧/复氧模型中恢复线粒体膜电位并减少ROS蓄积。此外，PPS NPs治疗可显著减轻小鼠IRI所致的肝损伤，降低炎症因子水平，并抑制中性粒细胞浸润。转录组测序与代谢组学分析表明，PPS NPs可通过维持线粒体结构完整性、减少ROS生成以及调控花生四烯酸和谷胱甘肽代谢，发挥肝脏保护作用。通过维持线粒体功能、稳定细胞氧化还原稳态并抑制炎症级联反应，PPS NPs最终阻断线粒体依赖性凋亡通路，对肝IRI产生有效保护，为临床肝IRI的防治提供了切实可行的治疗策略。

该研究以题为“Protective Effect of Mitochondria-Targeted Polydopamine Nanoparticles in Alleviating Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury”发表在ACS Nano上。

图1

PDA−PEG-SS31（PPS）纳米颗粒（NPs）的示意图，旨在通过线粒体保护机制缓解肝脏缺血再灌注损伤。

肝缺血再灌注损伤是肝脏手术中常见的并发症，根源在于线粒体大量产生活性氧，导致肝细胞凋亡和炎症反应，但目前临床上还没有有效药物。针对这一困境，研究者设计了一种线粒体靶向的聚多巴胺纳米颗粒（PPS NPs）。他们先用多巴胺自组装成聚多巴胺核心，再通过PEG链接上SS-31多肽——这种肽能特异性结合线粒体内膜的心磷脂，从而实现精准的亚细胞定位。聚多巴胺本身就有很好的抗氧化和生物降解能力，而SS-31进一步增强了线粒体保护效果。相比单独使用SS-31或普通聚多巴胺颗粒，PPS NPs在血液中更稳定，能有效被肝细胞内吞，并且成功逃离溶酶体陷阱，富集到线粒体上。

在细胞缺氧复氧模型中，PPS NPs显著恢复了线粒体膜电位，降低了胞内活性氧水平。在小鼠肝缺血再灌注模型中，提前6小时静脉注射PPS NPs，小鼠的ALT和AST指标从五千多降至六七百，肝坏死面积明显缩小，炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1β等也几乎回归正常。透射电镜看到线粒体嵴结构保持完好，ATP生成恢复，线粒体DNA拷贝数增加。转录组和代谢组分析进一步揭示，PPS NPs通过调控花生四烯酸代谢和谷胱甘肽代谢，抑制脂质过氧化，同时下调Bax/Bcl-2比例和cleaved caspase-3，阻断线粒体依赖的凋亡通路。整个研究提供了一种从ROS源头入手、兼具靶向和清除功能的安全纳米策略。

参考文献：

DOI: 10.1021/acsnano.5c13406