负载胰岛素的胶束复合可注射水凝胶用于糖尿病伤口修复

文章来源：北科新材浏览次数：5153时间：2021-02-20 QQ学术交流群：1092348845

由于易受耐药性细菌感染，糖尿病伤口愈合十分困难。目前相关研究领域已经出现了包括金属和碳纳米材料（金，氧化铜，氧化锌，碳纳米管和石墨烯）在内的多种抗菌剂作为抗生素替代品。但这些纳米材料因无法生物降解或细胞相容性较差而应用受限。除细菌感染外，高血糖和氧化性微环境进一步阻碍了糖尿病皮肤伤口的恢复。在糖尿病条件下，包括中性粒细胞在内的免疫细胞会产生更多的活性氧（ROS），进而导致瘢痕形成时间延长或伤口无法愈合。

为了应对糖尿病伤口的细菌感染、高氧化及高血糖问题，来自西北工业大学的张秋禹教授团队开发出一种基于醛基化改性F127胶束/聚赖氨酸包被二氧化锰的可注射水凝胶（FEM水凝胶）。该水凝胶体系中聚赖氨酸具有抗菌性，二氧化锰的还原性用于中和氧化性物质，F127可以包载胰岛素用于降低血糖。相关研究论文：Nanoenzyme-Reinforced Injectable Hydrogel for Healing Diabetic Wounds Infected with Multidrug Resistant Bacteria发表于杂志Nano Letters上。

图1 抗菌、抗氧化、降血糖多功能可注射水凝胶促进糖尿病伤口修复方案示意图
1. 水凝胶体系的构建研究人员对F127分子进行醛基化改性，使其形成的胶束表面富含醛基，该富含醛基的胶束与富含氨基的聚赖氨酸可通过席夫碱固化交联，同时F127可热致凝胶化，此双重凝胶特性使其具备良好的可注射能力。将降血糖药物胰岛素包载于F127胶束疏水内核，同时利用聚赖氨酸包被二氧化锰，由此可得到具有抗菌、抗氧化、降血糖的水凝敷料。因聚赖氨酸具有细胞粘附特性，该水凝胶能很好支持细胞生长，有利于伤口组织愈合。（图2）

图2 FEM水凝胶制备示意图

2. FEM敷料具有持续抗菌及消除自由基能力糖尿病患者中升高的葡萄糖参与了ROS的大量产生，这阻碍了伤口的愈合。二氧化锰的加入可有效消除ROS并补充氧气。与双氧水对照组相比，与FEM-4水凝胶共孵育的成纤维细胞显示出显着更低的绿色荧光，这表明FEM水凝胶可以有效减轻细胞内的氧化应激。（图3e）
研究人员对FEM水凝胶的胰岛素释放行为进行了研究（图3 ⅰ）。与对照组相比，在酸性和氧化性条件下,前6小时内胰岛素快速释放，显示出独特的pH /氧化还原双重响应性。

此外，研究了FEM水凝胶和不同成分的细胞毒性。在孵育24和48小时后，成纤维细胞和成肌细胞均显示出高细胞活力。

图3 FEM水凝胶抗氧化性、胰岛素释及生物相容性测试

3. FEM水凝胶的抗菌性能FEM水凝胶的抗菌行为的体外评价结果表明：与PBS和抗生素氨苄西林相比，FEM水凝胶对金黄色葡萄球菌，大肠杆菌和MRSA表现出更优异的抗菌能力。此外，随着FEM水凝胶中包被二氧化锰片含量的增加，抗菌作用显著增强，其中FEM-4组表现出最出色的抗菌能力，细菌菌落几乎减少了100％（图4 a）。
使用小鼠出血性肝模型评估了FEM水凝胶的止血能力（图4 d）。与空白对照组相比，FEM组的失血量显着减少（图4e，f）。FEM水凝胶的快速止血性能可能归因于较短的胶凝时间和强的组织粘合性。此外，水凝胶表面的带正电荷的氨基还可以通过静电相互作用与血细胞紧密结合，从而吸收细胞，激活血凝块的形成。

图4 FEM水凝胶的抗菌和止血性能评价

4. GelTA-Alla敷料的伤口模型评价将水凝胶直接注射到小鼠背部产生的伤口中。与第3天的对照组相比，FEM和FEMI（负载胰岛素）水凝胶组均显示出最有效的杀菌作用。在持续的伤口愈合实验中，用FEM和FEMI处理的小鼠的伤口显示出明显加速的伤口闭合。敷有FEMI水凝胶的伤口在第14天愈合得最好（剩余11.70％），基本上被新形成的皮肤覆盖（图5b–d)。

图5 FEM水凝胶的糖料病伤口动物模型评价

该研究设计了一种抗氧化、抗菌和降血糖的可注射水凝胶敷料，并验证了其可有效促进细菌感染糖尿病伤口的愈合。该水凝胶敷料还可协同减少炎症反应、刺激血管生成、加速细胞增殖、促进肉芽组织形成和ECM沉积，在体内加速糖尿病皮肤重建方面显示出巨大潜力。

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