反其道而行之，成就一篇《Nature》！

在生物组织样本的检测方面，人们已经开发了荧光显微镜这一有力的武器，对肉眼不可见的微观层面以及组织深处的某些病理方面的改变进行成像，使之可以转变为肉眼可见的图像或信号以供科学家分析。尽管荧光显微镜在人们的很多科研和实践活动中运转良好，但是它也有其固有的缺陷，例如需要染色，容易出现假阳性等问题。因此，人们也需要开发各种其他的技术与之互补，以提高生物组织样本检测的准确性。受激拉曼散射（SRS）显微成像技术就是可以媲美于荧光显微技术的一类新的技术。它是一类可以产生高分辨率生物组织图像的光学成像方法。SRS技术所获取的图像中不同区域的对比度的来源是不同位置分子振动的差异，这就使得组织成像不必通过荧光染料的染色即可进行。虽然如此，该技术可以检测到的最低分子浓度仍然要高于使用荧光染料染色的荧光显微方法，从而限制了其使用范围。

反其道而行之，抑制噪声提高灵敏度寻找从根本上提高该技术检测灵敏度的方法一直具有挑战性。近日，澳大利亚昆士兰大学Warwick P. Bowen教授团队描述了一种通过量子增强抑制 SRS 信号中的噪声来提高灵敏度的方法。该工作以题为“Quantum-enhanced nonlinear microscopy”发表在《Nature》上，并被美国加利福尼亚大学Eric O. Potma教授在《Nature》发表了以“Squeezed light improves sensitivity of microscopy technique”为题的专题报告加以介绍。

【SRS方法的原理是什么？】SRS方法的基本原理是拉曼效应。所谓拉曼效应，也叫拉曼散射，是指光波被散射后频率发生改变的现象。在SRS技术中，使用的是两种类型的光子，其一被称为泵浦光子，它的频率为ω₁，泵浦光子与分子相互作用，激发其特征振动；另一个称为斯托克斯光子，它具有较低的频率ω₂，它被分子的特征振动散射后可以产生频率的改变。二者的频率差代表了分子的不同振动模式。由于入射光子的频率参数已知，因此，只需要检测出射的光信号中斯托克斯光子的频率信息，就可以知道被检测位置的振动模式。收集被检测样品不同部位的斯托克斯光子频率信息，即可对其进行成像。

图1. 传统SRS技术（泵浦光未展示）【目前SRS技术有什么挑战？】目前SRS技术主要有三个方面的问题：一是在出射光中斯托克斯光子的信号太弱，信噪比太低；正如前面所述，在SRS技术中，需要使用两种类型的光场，包括具有频率ω₁的泵浦光场以及具有频率ω₂的斯托克斯光场，与传统的线性拉曼效应（只需一种类型的入射光）相比，出射光的噪音水平比较高，相对来说信号更多的被隐藏在噪声中；二是由于信噪比太低导致的检测接收装置比较复杂，分析整合信号的时间比较长；第三是背景激光强度的任何波动（涨落）都会使检测 SRS 贡献变得更加困难。如何克服这三方面的困难，在SRS领域是一个较大的挑战。

图2. 传统SRS技术信噪比较低【量子增强非线性技术】常规的提高SRS技术灵敏性和分辨率的方法是提高入射光的强度，使信号增强，从而更易于被检测。但是由于被检测的生物样本本身比较脆弱，为了避免其被光损伤，入射激光的强度不能无限制的提高。这就导致传统的增强SRS技术灵敏性的方法效果有限。Warwick P. Bowen团队采用了一种完全不同的方式来提高SRS技术的灵敏性。该方法使入射的斯托克斯光处于“压缩的”量子态，此时斯托克斯光子变得不再完全独立，这意味着光束中光子数量的波动不再遵循经典激光束中观察到的统计分布。不同于传统的通过各种改进提高信号强度的思想，采用量子增强的非线性技术可以将噪声的信号大幅度降低，通过将本底噪声降低到散粒噪声极限以下，研究人员将 SRS 成像的信噪比提高了 35%，将可检测到的最小分子浓度降低了 14%。这种改进是在不增加激光束强度的情况下实现的，从而保持了生物样品的完整性。值得注意的是，该方法所获得数据的精确性还不能超过现有的传统SRS技术，但是这种方法仍然具有非常巨大的改进提高空间，通过使用该技术，可以完美的克服SRS技术的三个挑战，代表了未来技术发展的方向，使SRS技术变得越来越好。

图3. 量子增强非线性技术可以降低噪声

图4. 量子增强非线性技术原理图

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