IF 26.8！一种基于 PROTAC 的铜癌增敏剂在肺癌治疗中的应用

文章来源：材料合成浏览次数：46时间：2025-12-22 设计合成：18101240246

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作为一种调节细胞死亡的自主形式，铜丙病依赖于铜（Cu）和线粒体代谢。然而，称为糖酵解（Warburg 效应）和肿瘤细胞高谷胱甘肽（GSH）水平的主要代谢途径不可避免地导致黄铜变症疗效不佳。因此，消耗肿瘤内的内源性 GSH 并从糖酵解转向线粒体呼吸是增加铜质体呼吸的关键因素。本研究创新构建了一种基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的铜丙增敏剂（CuS‐MD@CS），不仅可以通过铜离子诱导铜丙酮症和活性氧的产生，还可以通过肿瘤细胞中的泛素-蛋白酶体系统通过 PROTACs 调节 p53 蛋白的表达，从而实现内源性 GSH 耗竭和从糖酵解向线粒体呼吸的转变，使癌细胞对铜质切除症更敏感。重要的是，体外和体内实验已经证实，CuS-MD@CS 有效靶向 A549 细胞，并通过 Cuproptos 和凋亡抑制肿瘤生长，表现出有希望的治疗反应。新型基于 PROTAC 的铜癌增敏剂 CuS-MD@CS 为铜癌增敏提供了新的策略，为肺癌的有效治疗提供了新的希望。

创新点

1.本研究首创性地构建了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的铜死亡增敏剂CuS-MD@CS，将PROTAC这一前沿蛋白质降解技术引入铜死亡调控领域，通过泛素-蛋白酶体系统精确调控p53蛋白表达，从而实现对肿瘤细胞内源性谷胱甘肽的耗竭及糖酵解向线粒体呼吸的代谢表型逆转，有效解决了因肿瘤高GSH水平和Warburg效应所导致的铜死亡疗效受限这一核心难题。2.CuS-MD@CS设计体现了多重机制协同增敏的策略创新，不仅借助铜离子释放直接触发铜死亡及活性氧生成，还通过PROTAC介导的p53蛋白动态降解间接干扰细胞代谢平衡，这种双向作用既强化了铜死亡的诱导效率，又克服了肿瘤代谢适应性，为铜死亡疗法提供了兼具精准性与广谱性的增强路径。

原文链接
A PROTAC-Based Cuproptosis Sensitizer in Lung Cancer Therapy
Advanced Materials ( IF 26.8 )Pub Date : 2025-06-11DOI: 10.1002/adma.202501435Yu Wang, Xiaoyang Yao, Yingying Lu, Juan Ruan, Zhao Yang, Chunhui Wang, Niantong Yang, Yan Gao, Shuo Shi

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