IF 26.8！免疫纳米增强剂使化疗药物焕发新活力，针对抗癌免疫工程定制肿瘤衍生的双基因 DNA

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免疫疗法彻底改变了癌症治疗的格局;然而，目前大多数策略仅针对癌症免疫周期的孤立步骤，因此难以取得持久的临床成功。作为免疫监测的核心，cGAS-STING 通路通过促进树突状细胞成熟、细胞毒性 T 淋巴细胞浸润和持久免疫记忆，协调先天和适应性反应。然而，由于缺乏安全、有效且可转化的肿瘤衍生双链 DNA（dsDNA）诱导剂，该轴的化疗激活仍然难以实现。本文报道了一种理性工程化的免疫纳米增强剂平台 C-iNE/A，该平台重新编程获批化疗药物，即使在低剂量药物下也能启动肿瘤中由 dsDNA 驱动的强健 cGAS-STING 激活。在机器学习的指导下，我们优化化疗包装，并结合光物理触发的轻度高温，以抑制 DNA 修复，同时保护健康组织。这一级联反应促进肿瘤内 dsDNA 的积累、免疫原性释放和持续的免疫激活。C-iNE/A 在肿瘤模型中引发了强效的免疫反应，促进树突状细胞成熟，增强细胞毒性 T 淋巴细胞浸润，抑制转移，并建立记忆 T 细胞群体。我们的方法确立了一种可推广的策略，将传统化疗药物转化为安全剂量的免疫激活剂，为克服基于 STING 的现有免疫疗法的局限性、推动下一代肿瘤免疫调节方案提供临床相关平台。

创新点

1.本研究核心创新在于构建了一个名为C-iNE/A的多功能免疫纳米增强剂平台，其并非简单递送药物，而是通过理性工程对已获批的化疗药物进行“再编程”，将其功能从传统的细胞毒性剂转化为安全、高效的肿瘤内源性dsDNA诱导剂与免疫激活剂，这代表了一种将传统疗法进行智能化“功能重塑”的新范式。

2.研究策略的创新性体现在多机制协同与精准时空控制上，它创造性地将机器学习指导的化疗药物包装优化、纳米载体靶向递送与光物理触发的轻度热疗相结合，这种组合不仅旨在增强疗效，更关键的是通过局部热疗选择性抑制肿瘤DNA修复通路，同时保护正常组织，从而在低剂量下实现“扬长避短”，最大化治疗窗口与安全性。

3.该研究为解决cGAS-STING通路临床转化中的核心瓶颈——即如何安全、持续地在肿瘤部位提供有效刺激——提供了可推广的解决方案，其通过诱导肿瘤自身产生dsDNA这一关键免疫原性信号，并确保其有效累积与呈递，从而打通了从化疗导致DNA损伤到激活系统性抗肿瘤免疫的完整级联反应，超越了单纯外源性STING激动剂的局限性。

思路延伸

1.该平台策略可进一步延伸至其他依赖于内源性危险信号生成的免疫治疗场景，例如，能否利用类似的“损伤-修复抑制-信号放大”原理，靶向线粒体DNA或核内RNA以激活其他模式识别受体（如RLR家族），从而为病毒相关肿瘤或对DNA损伤不敏感的肿瘤类型提供新的免疫激活方案。

2.在技术整合层面，思路可扩展至更动态的反馈控制与个性化设计，例如，将C-iNE/A系统与实时成像技术或生物传感器结合，实现根据肿瘤微环境实时变化来智能调控药物释放与热疗强度的“自适应”治疗，或利用机器学习进一步优化患者分层的生物标志物与治疗方案匹配。

3.从转化医学角度，此研究启发了对现有临床治疗手段进行“免疫赋能”改造的广阔前景，类似的“重编程”思路可尝试应用于放疗、超声消融、局部冷冻等物理治疗手段，通过纳米技术或联合用药策略，增强其诱导系统性抗肿瘤免疫效应的能力，从而提升传统疗法的远期疗效与抗转移能力。

原文链接

An Immune Nanoenhancer Revitalizes Chemotherapeutics to Tailor Tumor-Derived dsDNA for Anticancer Immunoengineering

Pub Date : 2025-12-24

DOI: 10.1002/adma.202516524

Yiming Liu,  Yachao Li,  Wensheng Gong,  Dongzhe Zou,  Beiling Guo,  Zenan Zeng,  Xiaoxiao Li,  Yini Xu,  Xianghui Xu