IF 20.3！一种光活化交联的聚合物三酶纳米颗粒用于骨肉瘤级联催化治疗

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多酶级联反应在活细胞的生物合成、能量代谢、细胞信号传导、增殖和细胞死亡中起着基础性作用。这种反应已被提议通过过度产生活性氧、耗尽肿瘤饥饿的营养物质或重塑免疫抑制微环境来治疗癌症，然而，具有最佳级联催化活性的多种酶的共同递送仍然具有挑战性。在这里，我们提出了一种负载葡萄糖氧化酶（GOx）、乳酸氧化酶（LOx）和氯过氧化物酶（CPO）的聚合物纳米颗粒，用于协同癌症催化治疗。这些酶通过离子和疏水相互作用与邻硝基苄基修饰的ε-聚赖氨酸络合，然后进行光激活交联，制备血清稳定和 pH 响应蛋白纳米颗粒。纳米颗粒中的 GOx 和 LOx 有效地消耗葡萄糖和乳酸，产生过量的过氧化氢，而 CPO 在氯离子存在下进一步催化过氧化氢产生单线态氧（1O2），促进癌细胞的细胞凋亡和铁死亡。三重酶聚合物纳米颗粒有效抑制骨肉瘤模型中的肿瘤生长，而不会引起明显的不良反应。这种多酶递送系统为通过多酶级联反应治疗疾病提供了一种有前途的工具。

创新点

1.首次构建了一种能够同时负载三种功能酶（GOx、LOx、CPO）的聚合物纳米颗粒递送系统，通过巧妙利用离子与疏水相互作用络合、光激活交联的策略，克服了多种酶在共同递送过程中活性维持与稳定性协同的长期挑战。

2.该体系设计具有“pH响应”与“血清稳定”双重特性，不仅解决了蛋白类药物在体循环中易失活和过早泄露的问题，还能在肿瘤微酸性环境中智能释放酶，实现了递送效率与治疗特异性的显著提升。

3.创新性地将代谢干预（消耗葡萄糖和乳酸）与化学动力学治疗（催化产生单线态氧）通过三重酶级联反应有机结合，同时诱发癌细胞凋亡和铁死亡，构建了一种多机制协同的催化治疗新模式，超越了传统单一酶或双酶体系的疗效局限。

科研启发

1.本研究为解决生物大分子（如酶）共递送难题提供了范例，启发研究者可超越常规的物理包封或化学偶联思路，探索更多动态、可逆的非共价相互作用与外部刺激响应交联相结合，以构建稳定、智能的蛋白复合纳米药物。

2.它强调了“串联生物催化”在疾病治疗中的巨大潜力，提示科研工作不应局限于单一靶点或通路，而应着眼于设计仿生或超自然的级联反应网络，通过干预多个关键代谢节点来放大治疗效应并克服耐药性。

3.该工作展示了从“单一机制”到“机制协同”的治疗理念转变，鼓励未来研究在进行纳米药物设计时，需深入考虑不同治疗模态（如代谢调控、氧化应激、免疫调节）之间的内在联系与相互增强作用，从而系统性优化治疗方案。

原文链接

A polymeric triple-enzyme nanoparticle by light activatable crosslinking for cascade catalytic therapy of osteosarcoma

Pub Date : 2025-11-08

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2025.10.042

Lanfang Ren,  Xin Yu,  Chunyang Yuan,  Fang Zhu,  Haohan Zhou,  Qianqian Chen,  Jia Lv,  Zhoufang Mei,  Yiyun Cheng,  Zhengwang Sun