Biomaterials | 用仿生纳米颗粒靶向神经元铜癌变和神经炎症治疗放疗引起的脑损伤

虽然颅内放射治疗常用于治疗颅内和颅外肿瘤，但它不可避免地会导致放疗引起的脑损伤 （RBI）。这诱发了严重的临床事件，例如进行性认知障碍和不可逆的神经损伤。然而，缺乏有效的临床药物治疗，这凸显了对新治疗靶点和开发有效药物递送平台的迫切需求。因此，在本研究中，我们通过空间转录组学确定神经元铜癌变症在 RBI 中起着至关重要的作用。此外，我们利用介孔二氧化硅纳米颗粒构建了一种仿生递送系统，以双负载 UK5099（铜癌抑制剂）和褪黑激素（神经炎症抑制剂），然后伪装靶向巨噬细胞膜。通过鼻子到大脑的递送，发现该系统在受伤的大脑中快速分布以释放 UK5099 以抑制神经元铜癌病;同时，释放褪黑激素通过消除活性氧、抑制神经胶质细胞过度激活和下调促炎细胞因子来缓解神经炎症。因此，该系统显着改善了 RBI 小鼠的行为功能，减少了脑水肿，提高了神经元存活率，优于基于偏牙切除症或神经炎症的单一治疗。此外，初步揭示了潜在的治疗机制。这些结果不仅凸显了神经元铜癌病在 RBI 中的重要性，而且表明它是 RBI 治疗中一种有前途的方法。

近年来，放疗在治疗颅内及颅外肿瘤中应用广泛，但也不可避免地会引起放射性脑损伤。这种损伤可导致进行性认知功能障碍和不可逆的神经损伤，严重影响患者生活质量。然而，目前临床上仍缺乏有效的治疗药物，亟需寻找新的治疗靶点和构建高效递药平台。

一项最新研究通过空间转录组学技术，首次揭示了“铜死亡”在放射性脑损伤神经元死亡中的关键作用。铜死亡是一种依赖铜离子的新型程序性细胞死亡方式，其机制涉及线粒体内铜离子异常积累，导致脂酰化蛋白聚集、铁硫簇蛋白不稳定，最终引发细胞死亡。研究发现，放射性脑损伤后，海马区神经元内游离铜离子水平显著升高，同时铜死亡关键调控基因FDX1和DLAT表达异常，线粒体形态发生肿胀、嵴减少等病变，证实了神经元铜死亡的存在。

在此基础上，研究团队构建了一种仿生纳米递药系统，以介孔二氧化硅纳米颗粒为载体，同时负载铜死亡抑制剂UK5099和具有抗炎、抗氧化作用的褪黑素，并包覆巨噬细胞膜进行伪装。该仿生纳米颗粒经鼻给药后，可有效穿过血脑屏障，快速富集在受损脑区，特别是海马部位。巨噬细胞膜的包覆不仅赋予了纳米颗粒炎症靶向能力，还延长了其体内循环时间。

在放射性脑损伤小鼠模型中，该双药递送系统展现出显著的神经保护作用。行为学实验表明，经治疗后小鼠的空间记忆能力、自发活动能力得到改善，焦虑样行为减轻。组织学分析进一步证实，治疗组小鼠海马区神经元存活数量显著增加，脑水肿程度减轻，神经炎症反应和氧化应激水平均得到有效抑制。其治疗效果优于单一用药及临床常用神经保护剂依达拉奉右莰醇。

机制研究发现，该仿生纳米颗粒不仅能直接抑制铜死亡关键蛋白FDX1的表达和DLAT的寡聚化，调节铜转运蛋白ATP7A/B和SLC31A1的平衡，还能通过释放褪黑素清除活性氧，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，下调促炎因子IL-1β等水平。转录组测序分析揭示，该治疗可上调谷胱甘肽代谢等抗氧化通路，同时下调NF-κB、TNF等促炎信号通路，从多层面重塑损伤脑区的微环境。

更令人称道的是，这一系统超越了单纯的抗菌范畴，展现出全面的“生物调节”功能。一方面，二氧化钛纳米结构本身已被证实能促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，增强碱性磷酸酶活性、钙结节形成以及成骨相关标志物的表达。另一方面，它还能调节感染局部的免疫微环境，促使巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎修复的M2型极化，从而减轻炎症反应，为骨组织再生创造有利条件。Micro-CT和病理学分析证实，接受F-14-TNA治疗的大鼠，其植入物周围的骨量、骨密度和骨整合情况都得到显著改善。

总而言之，这项研究提出的F-14-TNA系统代表了一种治疗植入物感染的全新范式。它不再仅仅依赖化学药物的释放，而是综合利用纳米结构的物理诱捕、化合物的静电捕获以及针对细菌关键代谢通路的精准杀灭，构建了一个多层次的协同抗菌体系。同时，其兼具的免疫调节与促成骨能力，真正实现了从“抗感染”到“促愈合”的跨越。虽然从实验室走向临床还有很长的路要走，但这一集成化、智能化的设计理念，无疑为未来开发更高效、更安全的抗植入物感染材料指明了充满希望的方向。

参考文献：

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123809