工程化益生菌再发大子刊！姜新义/倪石磊/陈玉国/张玉霖Cell大子刊：工程化益生菌募集 CAR巨噬细胞并诱导免疫记忆清除异质性胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（GBM）治疗失败的根本原因，并不只是肿瘤侵袭性强，而在于抗原高度异质 + 髓系免疫抑制主导的微环境，使得单一靶点的 CAR-T 或 CAR-M 治疗难以持久奏效。作者并没有继续“叠靶点”或“加剂量”，而是构建了一个可自我维持的局部免疫系统。
山东大学姜新义、倪石磊、陈玉国、张玉霖报道的这项工作提出了一种高度模块化的治疗平台：工程化益生菌 + 原位编辑的 CAR 巨噬细胞 + 注射型水凝胶生物材料。其中，工程化 E. coli Nissle 能选择性定植于 GBM 微环境，并通过群体感应裂解电路，持续分泌双特异性连接分子（bispecific engagers），同时标记 EGFRvIII 和 IL-13Rα2 两类肿瘤抗原，从根本上规避抗原丢失导致的免疫逃逸。
在材料层面，作者并未采用传统的体外 CAR 细胞制备，而是利用病毒仿生纳米递送系统（VMTNs），在肿瘤局部原位重编程巨噬细胞为通用型 CAR-M；同时，通过剪切变稀的藻酸盐水凝胶构建“手术腔免疫生态位”，实现细胞、细菌和纳米材料的空间共定位与长期滞留。
更关键的是，这一系统并未止步于肿瘤清除，而是通过巨噬细胞-微生物串扰，将 TAM 重编程为具有抗原呈递功能的 APC，进而激活 CD8⁺ T 细胞并建立系统性、依赖 CD8⁺ 的免疫记忆。在高度侵袭的原位 GBM 小鼠模型中，该策略实现了超过 80% 的长期生存率，并成功阻断对侧脑区的肿瘤复发。
相关研究以 Engineered probiotics recruit CAR macrophages and  establish immune memory to eradicate heterogeneous glioblastoma in mice发表在Cell Host & Microbe 上。
1 病毒仿生纳米载体实现肿瘤内原位 CAR-M 构建图1｜用于原位巨噬细胞工程化的 VMTNs 的表征与功能验证。
2 水凝胶–益生菌体系构建肿瘤特异性免疫生态位图2｜负载工程化益生菌的水凝胶用于肿瘤选择性定植与抗原标记。

3双抗原标记驱动的异质肿瘤精准吞噬图3｜ESR 介导的通用型 CAR 巨噬细胞（uCAR-M）对异质性 GBM 的激活与吞噬作用。

原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312825005335?via%3Dihub=