如何提高先导化合物的水溶性？

提高先导化合物水溶性主要通过结构修饰、制剂技术和前药策略三类方法，核心是增加分子极性或与水的相互作用。
结构修饰：引入羟基、氨基、羧基等极性基团，或磺酰胺、季铵盐等水溶性片段（如将疏水甲基替换为羟甲基）；减少稠环等疏水结构，或通过环系改造降低脂溶性。
制剂技术：制成盐类（如盐酸盐、硫酸盐）提升溶解度；用环糊精包合形成超分子复合物，或制备纳米混悬剂、胶束等，通过剂型优化改善溶解行为。
前药策略：将水溶性差的母体与磷酸酯、氨基酸等水溶性基团连接，进入体内后经酶解恢复活性，可避免直接修饰对药效的影响（如阿昔洛韦制成伐昔洛韦）