骨缺损修复一直是骨科领域的重大挑战，尤其是糖尿病、萎缩性骨不连等患者的慢性炎症微环境，常导致骨再生延迟或纤维包裹形成。理想的骨修复材料需同时具备成骨活性、免疫调节和抗感染能力，而生物活性金属离子在协调骨免疫微环境、促进骨整合中扮演关键角色。近期发表于《Bioactive Materials》的研究，通过仿生策略设计了Zn²⁺/Ce³⁺共掺杂磷灰石（WH）/GelMA复合水凝胶支架（GM&Zn²⁺/Ce³⁺-WH），实现了免疫调节、抗菌活性与成骨性能的协同优化，为骨再生提供了新思路。
图1. 骨免疫调节型GM&Zn²⁺/Ce³⁺- 磷灰石（WH）支架用于骨缺损修复及抗菌治疗的制备与功能示意图
一．核心设计：仿生离子掺杂+水凝胶缓释体系
1. 材料体系构建
（1）以磷灰石（WH）为基底：作为骨组织中第二丰富的矿物，富含Mg²⁺，具有优异的骨传导性和促成骨分化能力，优于传统羟基磷灰石（HA）。
（2）双离子协同掺杂：Zn²⁺可上调抗炎细胞因子IL-10表达，破坏细菌细胞膜完整性；Ce³⁺通过Ce³⁺/Ce⁴⁺ redox循环清除活性氧（ROS）和一氧化氮（NO），促进巨噬细胞M2极化。
（3）GelMA水凝胶载体：具备多孔结构、生物相容性和降解性，为离子缓释提供三维网络，支持细胞增殖与分化。
2. 制备工艺
通过化学沉淀法合成Zn²⁺/Ce³⁺共掺杂WH纳米颗粒，将其分散于GelMA预聚液中，经紫外光交联和冷冻干燥，形成多孔复合水凝胶支架。通过调控离子掺杂比例，优化材料的理化性能与生物活性，其中3#样品（0.00015 mol Zn²⁺ + 0.002 mol Ce³⁺）表现最佳。
图2. Zn²⁺/Ce³⁺掺杂磷灰石（WH）纳米颗粒及 GM&Zn²⁺/Ce³⁺-WH 复合水凝胶支架的表征。
二．关键性能：多维度赋能骨修复
1. 理化特性优化
（1）结构与力学：支架呈现均匀多孔结构（孔隙率≈80%），利于细胞浸润与物质运输；压缩模量达249.94±9.70 kPa，符合骨再生水凝胶的最优弹性模量范围（200-300 kPa）。
（2）缓释性能：在模拟体液中实现Zn²⁺、Ce³⁺和Mg²⁺的持续释放，14天内离子浓度维持在生物安全范围内，避免爆发性释放导致的细胞毒性。
（3）降解行为：体内外降解速率匹配骨修复进程，21天体内降解率约21%，为新骨生长提供空间。
2. 生物活性验证
（1）免疫调节与抗氧化
促进巨噬细胞M2极化：显著上调CD206、CD163等M2标志物表达，下调CD86等M1标志物，抑制NF-κB信号通路激活，减少促炎因子TNF-α释放。
高效清除ROS：Ce³⁺/Ce⁴⁺ redox循环发挥类SOD和CAT活性，降低细胞内ROS和MDA水平，保护线粒体功能，缓解氧化应激损伤。
（2）抗菌与生物相容性
广谱抗菌：对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均表现出显著抑制作用，通过破坏细菌细胞膜完整性和干扰代谢过程，抑制生物膜形成。
优异生物相容性：MC3T3-E1成骨细胞在支架表面增殖活跃，细胞存活率达473.34±10.80%；溶血率低于1.14%，符合生物材料血液相容性要求。
（3）促成骨与抗破骨
体外成骨：显著提升碱性磷酸酶（ALP）活性和钙结节沉积，上调RUNX2、BMP2、OCN等成骨相关基因与蛋白表达。
抑制破骨：减少TRAP阳性破骨细胞数量，抑制F-actin环形成，降低骨吸收活性，维持骨形成与骨吸收平衡。
3. 体内骨修复效果
在大鼠股骨临界尺寸缺损模型中，3#样品植入8周后：
新骨形成量显著提升，骨体积/组织体积（BV/TV）达48.23%，是对照组的2倍，且骨小梁厚度（Tb.Th）和数量（Tb.N）明显增加。组织学分析显示，支架与宿主骨紧密整合，形成成熟骨桥，BMP2和OPN等成骨标志物表达上调，炎症反应显著减轻。
图3.支架的生物相容性与抗菌效果。
图4.纳米复合水凝胶在体内促进骨修复。
三．机制总结：三重协同重塑骨再生微环境
1. 免疫调节轴：Ce³⁺清除ROS+Zn²⁺调控细胞因子，协同诱导巨噬细胞M2极化，构建抗炎免疫微环境。
2. 抗菌防护轴：Zn²⁺破坏细菌细胞膜+Ce³⁺干扰细菌redox平衡，抑制术后感染与生物膜形成。
3. 成骨促进轴：WH的骨传导性+离子缓释激活成骨信号通路，同时抑制破骨分化，加速骨整合与缺损修复。
四．临床转化潜力
该复合支架通过仿生设计实现了“免疫调节-抗菌-成骨”的协同作用，解决了传统骨修复材料功能单一的痛点。其优势在于：材料成分仿生天然骨矿物，生物相容性高，降解产物安全无毒；可通过3D打印定制支架形状，匹配不规则骨缺损；离子缓释体系无需额外负载药物，降低免疫原性与副作用风险。
未来可进一步优化离子掺杂比例与支架微观结构，结合微流控技术实现多因子时序释放，为炎症相关骨缺损、感染性骨不连等难治性疾病提供个性化治疗方案。
论文链接（doi）：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.11.009
