Advanced Materials | 血清素能系统靶向核酸水凝胶协调兴奋性恢复和回路重建，用于脊髓损伤治疗

该研究构建了一种靶向血清素能系统的DNA/RNA异双链水凝胶（SeroPTEN-CG），旨在通过多机制协同实现脊髓损伤的整合性治疗。该体系在被植入损伤部位后，能响应内源性DNase I 酶切，由宏观水凝胶原位解组装为纳米凝胶。这些纳米凝胶表面修饰的5-羟色氨酸（5-HTP）衍生物发挥双重功能：既作为靶向配体精准识别并进入残留的血清素能神经元，又在胞内酶解释放并转化为5-羟色胺（5-HT），从而有效激活功能休眠的神经元，恢复其兴奋性。与此同时，纳米凝胶网络负载的靶向PTEN基因的siRNA在细胞内被特异性释放，通过沉默PTEN解除其对神经元内在生长程序的抑制，强力促进轴突再生与神经回路的结构性重建。研究还创新性地利用炎症部位小胶质细胞的必然吞噬过程，将这一“不利因素”转化为治疗优势：被吞噬的纳米凝胶可诱导小胶质细胞从促炎的M1表型极化为修复性的M2表型，从而优化损伤局部的神经免疫微环境，减轻二次损伤并支持再生。最终，这种集兴奋性恢复、回路重建与免疫调控于一体的协同策略，在动物模型中显著改善了瘫痪后的运动与感觉功能，为中枢神经系统损伤的修复提供了全新的模块化治疗范式。

在脊髓损伤（SCI）的治疗领域，如何在结构修复与功能恢复之间实现协同，一直是转化医学的重大挑战。近期，一项发表于《先进材料》的研究提出了一种创新策略——通过靶向血清素系统的核酸水凝胶，同步实现神经元兴奋性恢复与神经环路重建，为SCI的整合治疗提供了新范式。

研究团队设计了一种名为SeroPTEN-CG的DNA/RNA异源双链水凝胶。该体系以5-羟色氨酸（5-HTP）衍生物作为关键功能单元，兼具靶向配体与神经调节剂双重角色。其通过定点接枝于三条含硫代磷酸酯修饰的单链DNA上，自组装形成Y形结构单元，再经粘性末端PTEN siRNA交联，最终构建成三维水凝胶网络。该设计不仅实现了5-HTP与siRNA载荷的化学计量学可控集成，更在损伤局部响应内源性酶环境，实现精准的药物释放与协同作用。

当水凝胶被植入损伤部位后，会在DNase I作用下解离成纳米凝胶，穿透细胞外基质并靶向表达血清素转运体（SERT）及5-HT受体的残留神经元。进入细胞后，RNase H可切割DNA/RNA异源双链，释放出具有完整活性的PTEN siRNA，从而沉默PTEN基因，激活神经元内在的PI3K-Akt/mTOR等促再生信号通路，促进轴突延伸与环路重建。同时，在酸性或酯酶环境中，5-HTP通过酯键水解释放，并经由芳香族L-氨基酸脱羧酶转化为5-HT，直接恢复残留神经元的兴奋性，唤醒功能静息的脊髓中间神经元。

研究进一步展示了该体系的“适应性挽救设计”。在炎性损伤微环境中，小胶质细胞的吞噬作用不可避免，而SeroPTEN-CG巧妙地将这一过程转化为治疗优势：被吞噬的纳米凝胶通过递送PTEN siRNA，驱动小胶质细胞由促炎的M1表型向修复型的M2表型极化，从而优化神经免疫微环境，减轻继发性损伤，为神经保护与环路整合创造有利条件。

在动物模型中，接受SeroPTEN-CG治疗的小鼠表现出显著的运动与感觉功能恢复。Basso小鼠量表评分及CatWalk步态分析均显示，治疗后小鼠后肢支撑、步态协调性及运动规律性明显改善。电生理记录进一步证实，运动诱发电位与感觉诱发电位振幅显著恢复，提示下行传导通路与感觉通路的再联通。组织学分析可见，损伤区域层粘连蛋白与硫酸软骨素蛋白聚糖沉积减少，细胞外基质重塑，皮质脊髓束再生迹象明显，且残留神经元存活率提高、突触结构得以保留。

该研究不仅在概念上验证了“兴奋性恢复”与“环路重建”协同治疗策略的可行性，更在分子设计、靶向递送、微环境调控等多个层面体现了高度的集成性与创新性。SeroPTEN-CG平台具有模块化特点，通过替换靶向配体、小分子载荷或siRNA序列，可拓展应用于其他中枢神经系统疾病。未来，通过剂量优化、工艺放大及多靶点探索，此类整合性治疗策略有望为脊髓损伤乃至更广泛的神经退行性与损伤性疾病提供新的治疗途径。

参考文献：

DOI: 10.1002/adma.202521427