厦门大学黄承浩研究团队 | 靶向 LRRK2，攻克胶质母细胞瘤溶瘤病毒治疗耐药难题！

胶质母细胞瘤（GBM）作为恶性程度最高的脑肿瘤，具有高度异质性和治疗耐药性，传统疗法疗效有限，中位生存期不足 15 个月。溶瘤病毒（OVs）是获批的 GBM 新型治疗手段，但其临床应用受限于肿瘤细胞的感染容受性低，仅对部分患者有效。

近期，厦门大学团队在《Nature Communications》 发表重磅研究，首次发现靶向亮氨酸重复激酶 2（LRRK2）可有效克服胶质母细胞瘤对溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV）的治疗耐药，为 GBM 的联合治疗提供了全新策略，相关研究成果为临床转化奠定了坚实基础。

要点分析

核心发现：LRRK2 抑制剂是 oHSV 的强效增敏剂

研究团队首先对 1593 种生物活性化合物进行筛选，以寻找能增强 oHSV 在 GBM 细胞中活性的小分子化合物，最终发现LRRK2 抑制剂（如 LRRK2-IN-1） 是效果最显著的增敏剂，其与 oHSV 的联合指数（CI）达 45.94%，远高于其他候选化合物。

进一步验证显示，LRRK2-IN-1 能以剂量依赖的方式增强 oHSV 对多种 GBM 细胞系（包括患者来源细胞系 GBM-1）的杀伤作用，在 6 种 GBM 细胞中均表现出强协同抑制效果；对胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）也能显著提升 oHSV 的细胞毒性，且其他 LRRK2 抑制剂（PFE-360、MLi-2 等）也能实现类似的增敏效果。

关键数据：LRRK2-IN-1 预处理使不同 GBM 细胞对 oHSV 的半抑制浓度（EC₅₀）显著降低，U-251 MG、U-118 MG 细胞的 EC₅₀分别下降 10.42 倍、20.17 倍；敲低 LRRK2 可使 GBM 细胞对 oHSV 的感染敏感性提升，病毒复制增加 2-4 倍，而过表达 LRRK2 则会显著降低感染敏感性。作用机制：LRRK2 通过调控 STAT1 通路介导抗病毒天然免疫

研究通过 RNA-seq、免疫共沉淀、激酶实验等多种手段，阐明了 LRRK2 介导 oHSV 耐药的核心机制：

1. 直接相互作用与磷酸化：LRRK2 可与 STAT1 直接结合（结合域为 LRRK2 的 RocCOR 结构域和 STAT1 的 DB/SH2 结构域），并直接磷酸化 STAT1 的 Y701 位点，激活 STAT1 信号通路；
2. 驱动抗病毒反应：活化的 STAT1 会上调干扰素刺激基因（ISGs，如 IFIT2、IRF9、OAS2 等）的表达，触发不依赖干扰素的抗病毒天然免疫反应，抑制 oHSV 的复制和溶瘤作用；
3. 抑制剂的作用：LRRK2 抑制剂可显著抑制 STAT1 Y701 的磷酸化，下调 ISGs 表达，削弱肿瘤细胞的抗病毒防御，从而促进 oHSV 的肿瘤选择性复制、扩散，并增强 oHSV 诱导的肿瘤细胞凋亡（caspase-3/7、caspase-9 活性显著上调）。

此外，研究还发现TBK1-LRRK2-STAT1-ISGs 全新信号轴，TBK1 可调控 LRRK2 的磷酸化，进而影响下游 STAT1 的活化，为该通路的调控提供了新的靶点。

体内验证：联合疗法显著抑制肿瘤生长，延长生存期

研究在患者来源异种移植（PDX）模型和免疫健全的原位 GBM 模型（GL261） 中验证了 LRRK2 抑制剂与 oHSV 联合疗法的疗效：

1. PDX 模型：联合治疗显著增强 oHSV 在肿瘤内的复制，从第 15 天开始显著抑制 GBM-1 肿瘤生长，第 30 天肿瘤负荷较 oHSV 单药组显著降低（P=0.0003），并增加肿瘤细胞凋亡，降低 IRF9 的表达；
2. 免疫健全模型：联合疗法使约 75% 的小鼠实现肿瘤完全缓解，6/8 的小鼠生存期超过 120 天，且治愈小鼠对肿瘤细胞再挑战产生免疫保护；同时，联合治疗可重塑肿瘤微环境，显著增加肿瘤内 CD8⁺T 细胞和 GZMB⁺CD8⁺效应 T 细胞的浸润，增强抗肿瘤免疫。

安全性：联合治疗未引起小鼠体重显著变化，也未诱导血清炎症因子（IL-6、TNF-α、IFN-γ）的异常升高，且对正常脑内细胞（原代星形胶质细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、神经元）无显著协同毒性，仅对肿瘤细胞具有选择性增敏作用。

临床价值：LRRK2 是 oHSV 治疗的预测性生物标志物

研究发现，GBM 细胞中 LRRK2 的表达水平与 oHSV 的敏感性呈负相关（R²=0.7066，P=0.0090），高 LRRK2 表达的 GBM 细胞对 oHSV 单药治疗更耐受，而联合 LRRK2 抑制剂后疗效显著提升；低 LRRK2 表达的 GBM 细胞对 oHSV 单药治疗较敏感，联合治疗可进一步增强效果。

这一发现表明，LRRK2 可作为预测 oHSV 治疗疗效的生物标志物，为临床筛选适合 oHSV 单药或联合 LRRK2 抑制剂治疗的 GBM 患者提供了重要依据，实现精准治疗。

研究意义与展望

该研究的创新点与临床价值体现在三个方面：

1. 发现新靶点：首次揭示 LRRK2 是调控 GBM 对 oHSV 耐药的关键靶点，为溶瘤病毒治疗的增敏提供了全新方向；
2. 阐明新机制：鉴定出 TBK1-LRRK2-STAT1-ISGs 信号轴介导的非经典抗病毒天然免疫通路，丰富了溶瘤病毒耐药的分子机制研究；
3. 提供新策略：证实 LRRK2 抑制剂与 oHSV 的联合疗法在多种 GBM 模型中安全有效，且 LRRK2 可作为疗效预测标志物，为该联合疗法的临床转化奠定了基础。

目前，LRRK2 抑制剂（如 BIIB122、DNL201）已进入帕金森病的临床 Ⅲ 期试验，具有良好的血脑屏障穿透性和安全性，为其与 oHSV 联合治疗 GBM 的临床研究提供了有利条件。未来，该联合疗法有望成为高 LRRK2 表达 GBM 患者的全新治疗方案，为攻克胶质母细胞瘤的治疗难题带来新的希望。

研究团队

该研究由厦门大学黄承浩教授、夏宁邵教授、谭国伟教授、林超龙教授为通讯作者，秦艳宁、梁志琦、俞梦琴等为共同第一作者，研究得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70132-9