突破！“单分子多靶点” 纳米粒放大 cGAS-STING 通路，协同焦亡 + 光热治疗卵巢癌

卵巢癌（OC）作为女性高发恶性肿瘤，具有复发率高、死亡率高的特点，传统铂类化疗易耐药，免疫检查点抑制剂单药响应率仅 10%-15%，临床治疗面临巨大挑战。“STING 疗法” 因自身免疫风险低、可特异性诱导 I 型干扰素产生，在侵袭性肿瘤治疗中展现出广阔前景。近日，佛山第一人民医院、南方医科大学等团队在《Biomaterial 》（DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123434）发表重磅研究，设计出一种具有聚集诱导发射（AIE）效应的光敏铂类化合物（TPAQu-Pt），并构建了透明质酸修饰的纳米颗粒（TPAQu-Pt@HA NPs）。该纳米粒以 “单分子多靶点” 模式，同步激活 cGAS-STING 通路、诱导焦亡并结合光热治疗（PTT），实现化疗 - 免疫治疗协同，为卵巢癌治疗提供了全新策略！

一、核心创新：“单分子多靶点” 纳米平台的设计与构建

传统联合疗法存在药物相互作用风险、药代动力学复杂等问题，而“单分子多靶点” 药物可规避上述痛点。本研究针对性设计 TPAQu-Pt@HA NPs，核心创新如下：

1. 核心成分与合成

主体分子 TPAQu-Pt：以三苯胺（TPA）为电子供体、喹啉盐为电子受体、噻吩为 π 桥，通过烷基链连接顺铂，形成具有 AIE 效应的光敏铂类化合物；

纳米粒组装：TPAQu-Pt 可自组装形成纳米粒，进一步修饰低分子量透明质酸（HA），最终获得 TPAQu-Pt@HA NPs；

关键特性：流体动力学直径约 165.27 nm，zeta 电位为 - 26.00 mV，在 PBS 和 10% 胎牛血清中 7 天内稳定性良好；HA 修饰赋予纳米粒肿瘤靶向能力（识别卵巢癌细胞表面高表达的 CD44 受体），同时降低溶血毒性，延长血液循环时间。

2. 核心性能优势

响应性药物释放：在肿瘤微环境高谷胱甘肽（GSH）条件下，8 小时内铂（Pt）累积释放率超 70%；660 nm 激光照射下，1 小时内释放率达 80%，实现精准可控释放；

光热性能优异：激光照射下 5 分钟内肿瘤区域温度升高 16.3℃，光热转换效率达 53.36%，且经 5 次加热 - 冷却循环后稳定性良好；

AIE 增强 ROS 生成：聚集状态下荧光强度显著提升，激光照射下可高效产生活性氧（ROS），为焦亡诱导提供基础。

TPAQu-Pt@HA NPs 通过 “单分子多靶点” 模式，实现三重机制协同抗癌，具体如下：

1. 激活 cGAS-STING 通路，强化先天免疫

DNA 损伤与 dsDNA 泄漏：TPAQu-Pt 可与双链 DNA（dsDNA）的大沟、小沟结合，形成 DNA-Pt 加合物，导致核 DNA 和线粒体 DNA 损伤，促使 dsDNA 泄漏至细胞质；

通路激活：细胞质中的 dsDNA 被 cGAS 识别，启动 STING-TBK1-IRF3 信号传导，显著上调磷酸化 STING（P-STING）、磷酸化 TBK1（P-TBK1）和磷酸化 IRF3（P-IRF3）蛋白表达；

免疫因子分泌：促进 I 型干扰素（IFN-β）和白细胞介素 - 6（IL-6）释放，IFN-β 可招募树突状细胞（DCs）并促进其成熟，为适应性免疫激活奠定基础。

2. 诱导焦亡，放大免疫应答

ROS 介导线粒体损伤：AIE 效应增强 ROS 生成，过量 ROS 导致线粒体膜电位（MMP）下降、线粒体功能紊乱；

焦亡通路激活：线粒体损伤触发 caspase-3 cleavage，进而切割 GSDME 蛋白释放 GSDME-N 片段，导致细胞膜穿孔，引发焦亡；

免疫原性增强：焦亡伴随细胞内容物（如 IL-1β、IL-18）释放，进一步放大 cGAS-STING 通路激活效果，强化抗肿瘤免疫应答。

3. 光热治疗（PTT）加剧损伤，协同增效

直接杀伤肿瘤细胞：激光照射产生的高温可直接破坏肿瘤细胞结构，实现光热消融；

强化双重机制：PTT 进一步加重线粒体功能障碍，加剧 DNA 损伤和 ROS 积累，协同增强焦亡诱导与 cGAS-STING 通路激活，形成 “损伤 - 免疫” 放大循环。

1. 体外实验：高效杀伤肿瘤，激活免疫细胞

细胞毒性：TPAQu-Pt@HA NPs + 激光组对 ID8 卵巢癌细胞的半抑制浓度（IC50）低至 0.41 μmol/L，凋亡率达 76.57%，显著高于顺铂（CDDP）组及其他单治疗组；

DC 成熟：与 TPAQu-Pt@HA NPs + 激光组处理后的 ID8 细胞共培养后，骨髓来源树突状细胞（BMDCs）的成熟率（CD11c⁺CD80⁺CD86⁺）达 60.63%，是 PBS 组的 2.79 倍；

焦亡验证：激光照射后，细胞内 ROS 水平显著升高，线粒体膜电位显著下降，焦亡相关因子（IL-1β、IL-18）分泌量显著增加。

肿瘤靶向与分布：体内荧光成像显示，TPAQu-Pt@HA NPs 主要富集于肿瘤组织，24 小时仍保持强荧光信号；肿瘤组织中 Pt 累积量显著高于 CDDP 组；

抑瘤效果：ID8 皮下瘤模型中，TPAQu-Pt@HA NPs + 激光组的相对肿瘤体积仅为 0.15，2 只小鼠实现肿瘤完全消退且无复发，抑瘤效果显著优于其他组；

免疫微环境重塑：

先天免疫：肿瘤组织中 NK 细胞比例达 12.37%，是 CDDP 组的 2.57 倍；促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向 M1 型极化，提升 M1/M2 比值；

适应性免疫：肿瘤组织中 CD8⁺T 细胞和 CD4⁺T 细胞浸润量显著增加，调节性 T 细胞（Treg）比例下降 71.10%，髓源性抑制细胞（MDSCs）比例仅为 CDDP 组的 2/9；

免疫记忆：脾脏中效应记忆 T 细胞（CD3⁺CD4⁺CD44^high CD62^low）比例显著升高，为长期抗肿瘤免疫提供保障。

3. 生物安全性优异

全身安全性：小鼠尾静脉注射后，体重无明显下降，血液生化指标（肝肾功能）正常，主要器官（心、肝、脾、肺、肾）的 H&E 染色无明显病理损伤；

血液相容性：100 μM 浓度下溶血率显著低于未修饰组，具备长期血液循环潜力；

长期存活：TPAQu-Pt@HA NPs 处理组小鼠 60 天存活率达 83.33%，而 PBS 组小鼠 41 天内全部死亡。

本研究通过精准分子设计，成功构建了“单分子多靶点” 纳米平台 TPAQu-Pt@HA NPs，创新性实现 “cGAS-STING 通路激活 + 焦亡诱导 + 光热治疗” 的三重协同抗癌。该纳米粒具有以下核心优势：① 靶向性强（HA-CD44 介导），可精准富集于肿瘤组织；② 响应性释放（GSH + 激光双重触发），降低脱靶毒性；③ 免疫调节全面，可重塑肿瘤免疫微环境，激活先天免疫与适应性免疫并形成免疫记忆；④ 生物相容性优异，为临床转化奠定基础。

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2025.123434