Advanced Materials | 机器学习支持的纳米共组装抑制成纤维细胞激活蛋白，改善纤维化组织中的药物递送

基于纳米颗粒的药物递送面临持续挑战，包括复杂的制备工艺和有限的病灶积累。这里介绍 SP‐13786（SP），一种精确的小分子抑制剂，用于抑制成纤维细胞活化蛋白（FAP），作为一种通用且有效的赋形剂，能够通过多种疏水药物轻松共沉淀为稳定纳米颗粒（SCAN）。对 861 种化合物的筛选显示 SP 具有广泛增强的胶体稳定性和药物载荷能力。相应的模拟和可解释机器学习（XML）显示，SCAN 组装依赖于芳香性、刚性和氮介导相互作用的平衡，为共组装纳米医学提供了可解释的框架。生物学评估表明，SCAN 增强了 FAP 阳性细胞中的药物递送和治疗效果，从而增强纤维化诱导的药物穿透屏障，增加纤维化组织内药物的积累。提高的生物利用度与多种疾病模型中进行性纤维化患者的优异治疗效果相关。总体而言，我们确立了 SP 作为一个多功能的神经治疗平台，结合了制备过程的简便性、XML 提供的机制性见解以及对病理性纤维化和药物递送障碍疾病的广泛适用性.该研究以题为“Machine Learning-Informed Nano Co-Assembly InhibitsFibroblast Activation Protein and Improves Drug Deliveryin Fibrotic Tissue”发表在Advanced Materials上。

图1

SP-13786与不同疏水性药物形成纳米粒子（NPs）并呈现出不同的共组装模式。

（a）来自PubMed的数据挖掘结果显示，已研究过FAP抑制作用的疾病在器官中的分布广泛；（b）SP或依鲁替尼单独存在、共组装成纳米粒子（SCAN-依鲁替尼）以及与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒子共组装的代表性外观及相应的透射电子显微镜（TEM）图像；（c、d）X射线能量色散（EDX）元素 mapping 证实，在SCAN-依鲁替尼纳米粒子中，SP（氟，F）与依鲁替尼均匀共定位（c）；在SP-PLGA混合物中未观察到这种均匀分布（d）；（e）随时间变化的测量结果显示，与单独的SP或依鲁替尼相比，SCAN-依鲁替尼在30小时内的胶体稳定性增强；（f–h）比较SCAN阳性（依鲁替尼）和SCAN阴性（布地奈德）配对的分子动力学（MD）模拟；（f）概率分布表明，与代表性的SCAN阴性（布地奈德）配对相比，SCAN阳性（依鲁替尼）配对往往表现出具有最低回转半径标准偏差（Rg SD）的构象，且溶剂接触更少，（g）分子间能量更低；（h）最具代表性的Gromos聚类显示SP与依鲁替尼的组装更紧密、更紧凑。与布地奈德相比；分子动力学模拟的定量分析比较了（i）分子间能量；（j）旋转半径标准差（Rg SD）值；（k）溶剂接触，以及（l）6对SCAN阳性和6对SCAN阴性药物组合的表面张力，且SCAN阳性组合总体表现出；（k）更少的溶剂接触，这些共同表明SCAN阳性组合具有独特的热力学稳定性和相互作用模式。数据以平均值±标准差表示；显著性通过非配对双尾t检验计算，*p < 0.05，***p < 0.001；ns表示不显著。

图2

可解释机器学习揭示了调控SCAN形成的关键分子特征。

(a) 四种机器学习模型（决策树，DT；神经网络，NN；极端梯度提升，XGB；随机森林，RF）在使用全部4810个分子描述符（MolDes）集时的准确率、精确率、F1分数和AUCROC的比较；(b) 在随机森林递归特征消除（RF-RFE）过程中，预测准确率和标准差随特征数量的变化，确定了228个描述符的最佳子集；(c,d) 在粒径 cutoff 分别为<500 nm（c）和<900 nm（d）时，排名靠前的具有物理化学可解释性的分子描述符；(e,f) 随机森林（e）和极端梯度提升（f）模型的受试者工作特征（ROC）曲线和精确率-召回率（PR）曲线；(g,h) 混淆矩阵展示了随机森林（g）和极端梯度提升（h）模型的前瞻性预测性能；(i) 一维累积局部效应（ALE）图谱说明了氮拓扑结构（T.N..N.）和芳香族含量（nCar）对预测组装概率的单独影响；(j) 二维ALE图显示了nCar与氮含量（N%）或分子柔性（RBF）之间的相互作用效应，揭示了在高芳香性条件下，中等氮含量和柔性水平时的最佳组装区域。

参考文献：