Bioactive Materials | CRCs-CAFs 串扰靶向纳米递送系统重编程肿瘤微环境，用于结直肠癌奥沙利铂耐药逆转和肝转移抑制

结直肠癌（CRC）肝转移患者五年生存率低于 30%，化疗耐药和转移性微环境重塑是当前治疗瓶颈。肿瘤微环境（TME）中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌致密的细胞外基质（ECM）、游离脂肪酸（FFA）和促转移因子，与结直肠癌细胞（CRCs）形成“CRCs-CAFs 串扰”，驱动耐药和转移的恶性循环。在肝转移过程中，肝星状细胞 （HSC） 衍生的 CAF （HSC-CAFs） 通过重塑转移前微环境来促进肿瘤转移。基于临床样本 RNA 测序和小鼠单细胞测序，揭示 ECM 信号富集和 CAFs 激活特征，创新性地构建了透明质酸修饰的 MIL-100 纳米颗粒（OEMH NPs）与奥沙利铂（OXA）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的纳米递送系统。该系统可通过 CD44 受体靶向 CRCs-CAFs 串扰：一方面，OEMH NPs 可以抑制 CAFs 活化，减少 ECM 沉积，提高药物渗透率并下调 FFA 代谢重编程，逆转 OXA 耐药;另一方面，OEMH NPs 可以阻断 HSCs 向 CAFs 的转化，下调 VEGF/IL-11/ANG 等促转移因子，诱导血管正常化，并重新编程转移前微环境。 该策略可同时实现原发病灶药物致敏和肝转移抑制，通过代谢和微环境的双重重编程，为晚期结直肠癌治疗突破传统治疗困境提供新范式，具有显著的临床转化潜力。
该研究以题为“CRCs-CAFs crosstalk-targeted nano-delivery system reprograms tumor microenvironment for oxaliplatin resistance reversing and liver metastasis inhibition in colorectal cancer”发表在Bioactive Materials上。

图1. 肿瘤微环境中CRCs与CAFs的串扰作用。a) 基于5例结直肠癌肝转移患者原发肿瘤及邻近组织RNA-seq数据的京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析结果（n=5）。b) 肿瘤组织与邻近组织间ECM信号通路及CAFs激活相关基因转录水平差异。c) 结直肠癌患者手术切除样本 α -SMA免疫荧光染色结果（CRC：原发结直肠癌；AT：邻近组织），比例尺=100 μm 。d) 结直肠癌细胞与结肠上皮细胞（人结肠上皮细胞：NCM460；人CRC细胞：SW480、HCT116；小鼠结肠上皮细胞：IEC6；小鼠CRC细胞：CT26）间 TGF - β 分泌差异。e) 纤维母细胞与结直肠癌细胞或结肠上皮细胞共培养时 α -SMA水平的qPCR及Western blot分析。g) CRCs共培养组与对照组（PBS）间纤维母细胞 α -SMA免疫荧光染色。h) 不同大小及分期肿瘤（CT26/3T3皮下肿瘤共注射模型）中 TGF - β 、 α -SMA、I型胶原α1（COL1A1）及纤连蛋白（FN1）的免疫组化结果（比例尺=100 μm）。i) 切除肿瘤照片。j) CT26/CAF共注射组与CT26单注射皮下肿瘤模型中肿瘤体积及重量（含/不含奥沙利铂 OXA）。图2. OEMH 纳米颗粒的合成与表征。a) MIL-100纳米颗粒、OEM纳米颗粒和 OEMH 纳米颗粒的合成过程。b) HA与OEM纳米颗粒不同重量比下 OEMH 纳米颗粒的粒径分布。c) OEMH 纳米颗粒的粒径分布情况。d) 不同纳米颗粒的Zeta电位。e) MH纳米颗粒、 OEMH 纳米颗粒、 EGCG 及 OXA 的紫外-可见吸收光谱。f) MIL-100纳米颗粒、OEM纳米颗粒和 OEMH 纳米颗粒的傅里叶变换红外光谱。g) OEMH 纳米颗粒全谱 XPS 光谱。h) MIL-100纳米颗粒、OEM纳米颗粒和 OEMH 纳米颗粒的氮吸收曲线。i) MIL-100纳米颗粒、OEM纳米颗粒和 OEMH 纳米颗粒的X射线衍射图谱。j) 不同时间点 OEMH 纳米颗粒在PBS或 DMEM 中孵育后的粒径稳定性。k) 不同纳米颗粒在ddH2O中24小时的稳定性图像。l) MIL-100纳米颗粒、OEM纳米颗粒和 OEMH 纳米颗粒的扫描电子显微镜图像。比例尺=100 nm。m) 不同pH值（5.5、6.5和7.4）下 OEMH 纳米颗粒的药物释放曲线。H. Liu等. 生物活性材料

总结

晚期结直肠癌的治疗长期受困于化疗耐药与肝转移两大难题，而肿瘤微环境中癌细胞与癌相关成纤维细胞之间形成的“对话”正是驱动这一恶性进程的关键。吉林大学第一医院刘鹤实团队在《Bioactive Materials》发表的研究，揭示了一种靶向这一对话的全新策略。研究者通过分析临床样本和单细胞测序数据发现，结直肠癌细胞通过分泌转化生长因子-β激活成纤维细胞，后者反过来分泌大量细胞外基质、游离脂肪酸和促转移因子，形成耐药与转移的恶性循环。针对这一机制，团队设计了一种由透明质酸修饰的金属有机框架纳米载体，同时装载化疗药物奥沙利铂和茶多酚表没食子儿茶素没食子酸酯。该载体通过识别肿瘤细胞和成纤维细胞表面高表达的CD44受体，实现病灶部位的双重靶向递送。

机制上，表没食子儿茶素没食子酸酯一方面通过抑制癌细胞分泌转化生长因子-β，阻断成纤维细胞的活化源头；另一方面直接作用于已活化的成纤维细胞，减少细胞外基质沉积和游离脂肪酸释放，改善肿瘤微环境的药物渗透性。同时，该成分还能下调成纤维细胞分泌的促血管生成因子和促转移因子，重塑肝转移前的微环境。在小鼠模型中，这种联合策略不仅使原位肿瘤对奥沙利铂的敏感性显著恢复，更将肝转移抑制率提升至80%。该研究从肿瘤-间质相互作用的视角出发，通过同时靶向癌细胞与成纤维细胞，为逆转化疗耐药和控制肝转移提供了兼具理论创新与临床转化潜力的解决方案。

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