由于神经元自身再生能力有限，脊髓损伤的治疗仍然十分困难。尽管神经祖细胞（NPC）疗法前景广阔，但移植细胞存活率不足、分化不受控制以及功能整合较弱等问题仍然限制着治疗效果。本文报道了一种名为NPCbots的生物混合微型机器人，该机器人通过将人诱导多能干细胞来源的NPC与磁电纳米颗粒整合而成，实现了无线磁导航和非侵入性神经元刺激。基于芯片实验室平台的NPCbots可实现规模化生产，并维持细胞的活性和分化能力。在斑马鱼脊髓损伤模型中，NPCbots的交变磁场刺激可诱导体内神经元和星形胶质细胞的快速分化，增强损伤部位的移植整合，并在3天内使斑马鱼的游泳和探索行为几乎完全恢复。在完全脊髓横断的非再生小鼠模型中，NPCbots至少在28天内耐受性良好，能有效定位到损伤部位，促进神经分化，并在4周内显著改善运动功能。这些结果表明，磁引导NPCbots联合非侵入性磁电刺激可促进临床前脊髓损伤模型中的神经修复和功能恢复。

该研究以题为“Magnetoelectric microrobots for spinal cord injury regeneration”发表在Nature Materials上。

图1

a, NPCbot制备步骤概述，包括NPC捕获、NPCs与CFO–BTO纳米颗粒孵育及NPCbots收集。b, 注射NPCbots后，对斑马鱼幼鱼和小鼠模型中的SCI模型施加AMF，使NPCbots分化并帮助桥接损伤的神经连接。c, 斑马鱼幼鱼DA内NPCbots的体内操控，描绘NPCbots在斑马鱼幼鱼靶向区域内的滚动运动。

图2

a, CFO–BTO核壳纳米颗粒的HAADF-STEM和EDX分析。b, X射线衍射图谱确认CFO–BTO粉末的晶体结构。c,d, CFO–BTO核壳纳米颗粒的磁场依赖性局部压电力显微镜迟滞回线（振幅(c)和相位(d)），施加（红色）和不施加（黑色）50 mT磁场（n=3次实验；数据以均值±s.d.表示）。e, NPCs中Nestin和SOX2的免疫荧光染色，突出祖细胞标志物。比例尺，20 μm。f, LoC装置设计，具有双向连续流微流控系统，包括用于细胞捕获和孵育的大捕获腔；三个入口用于引入生长培养基、细胞和纳米颗粒；以及一个出口，在收集NPCbots时也可作为入口。g, 光学显微镜图像记录NPCbots的制备过程。h, 与Alexa Fluor 594偶联CFO–BTO纳米颗粒和FITC标记NPCs孵育30分钟后NPCbots的共聚焦显微镜图像。比例尺，2 μm。i, NPC球体和组装NPCbot的SEM图像，展示结构完整性和表面形态。比例尺，2 μm。

图3

a, 分化诱导实验装置示意图。NPCbots暴露于由内径5 cm螺线管线圈产生的AMF。比例尺，20 mm。该线圈在谐振回路中运行，在线圈中心产生峰值振幅20 mT、频率1.18 kHz的磁场。b, NPCbots的免疫荧光分析显示神经元标志物的表达。样品经βIII-微管蛋白和MAP2染色以鉴定分化的神经元，经α-微管蛋白和GFAP染色以分别鉴定分化的神经突和星形胶质细胞。比例尺，8 μm。c–f, 通过所有样品的平均荧光强度进行定量评估（n=3次实验；数据以均值±s.d.表示）。所有MFI值归一化至G1无AMF对照。统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验计算。w/o，无；w/，有；NS，无显著性。

图4

a, 治疗过程实验设计示意图。b, 代表性全标本免疫组化图像，展示不同处理在AMF下于0、1和3 dpi时损伤部位神经突（抗乙酰化微管蛋白，红色）和GFAP（绿色）的共标记。比例尺，50 μm。c, 各实验组在0、1和3 dpi时GFAP校正总强度的定量分析（每组n=6）。d, 不同治疗组在0、1和3 dpi时观察到的距损伤部位平均距离。对每条鱼，从损伤部位顶部到底部五个等距点进行测量，并计算这些测量的平均值（每组n=6）。e, 转基因品系中GFAP与CellTracker Deep Red标记的NPC/NPCbot共定位的活体成像及相应散点图和Pearson相关系数。比例尺，40 μm。f, 使用Pearson相关系数对共定位进行定量评估（每组n=5）。统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验计算（c、d和f）。数据以均值±s.d.表示。

图5

a, 不同处理后1 dpi斑马鱼幼鱼的代表性图像，采用暗-光-暗方案评估游泳距离，每阶段持续5分钟。比例尺，1 mm。每组n=16；数据以均值±标准误表示。b,c, 轨迹(b)和热图(c)说明不同处理幼鱼的运动模式。比例尺，4 mm。d,e, 处理幼鱼平均(d)和最大游泳速度(e)的定量分析。每组n=16；数据以均值±标准差表示。f, 不同处理后3 dpi斑马鱼幼鱼的代表性图像，采用相同暗-光-暗方案评估游泳距离。比例尺，1 mm。每组n=16；数据以均值±标准误表示。g,h, 轨迹(g)和热图(h)说明不同处理幼鱼的运动模式。比例尺，4 mm。i,j, 处理幼鱼平均(i)和最大游泳速度(j)的定量分析。每组n=16；数据以均值±标准差表示。统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验计算（d、e、i和j）。对于轨迹分析（b和g），红色表示游泳速度增加，绿色表示速度降低。在热图分析（c和h）中，红色表示停留时间增加，蓝色表示停留时间减少。

总结

脊髓损伤后神经元再生能力有限，神经祖细胞移植面临存活率低、分化失控和整合弱的问题。我们将人诱导多能干细胞来源的神经祖细胞与磁电纳米颗粒整合，构建了生物混合微型机器人NPCbots，实现无线磁导航和非侵入性电刺激。基于芯片实验室平台可规模化生产并维持细胞活性与分化能力。在斑马鱼脊髓损伤模型中，交变磁场刺激诱导神经元和星形胶质细胞快速分化，增强移植整合，3天内游泳和探索行为几乎完全恢复；在完全横断的非再生小鼠模型中，NPCbots定位损伤部位，促进神经分化，4周内显著改善运动功能，且至少28天耐受良好。

该工作将磁导航、磁电刺激与细胞移植整合于同一微型机器人，以物理场替代生化因子调控干细胞命运，为脊髓损伤修复提供了非侵入性干预路径。未来可优化磁电纳米颗粒的负载比例和磁场参数，适配不同损伤节段和严重程度。芯片实验室规模化生产有助于解决细胞治疗批次一致性问题。该平台可拓展至其他中枢神经系统损伤或退行性疾病。长期体内磁电材料的生物分布和重复刺激的安全性需进一步评估，但该策略为细胞治疗的功能整合提供了可操控的物理调控维度。

参考文献：

DOI:10.1038/s41563-026-02625-3

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