Nature | 基于器官囊过滤的胰腺靶向脂质纳米颗粒

文章来源：北科纳米专业的纳米材料合成专家浏览次数：89时间：2026-10-26 设计合成：18101240246

生物纳米材料前沿

实现胰腺靶向递送标志着治疗胰腺疾病的突破，但精准递送仍具挑战 1 性。本文我们确定了胰腺选择性递送的明确且普遍的原则，并提出了一种胰腺靶向脂质纳米颗粒（AH-LNP）用于 mRNA 递送。AH-LNP 在与蛋白质组装后表现出体积增大，促进囊滤介导的胰腺选择性积累和受体介导的胞吞作用，从而增强胰腺靶向能力。基于此，AH-LNP 通过递送 Cas9 mRNA 和单导 RNA （sgRNA）实现胰腺基因组的精准高效编辑，展现出在自身免疫性胰腺疾病治疗中的积极潜力。此外，通过 AH-LNP 靶向递送编码治疗性细胞因子的 mRNA 在多种胰腺癌模型中，与癌症疫苗或嵌合抗原受体 T 细胞疗法结合时，展现出更优异的抗肿瘤疗效。AH-LNP 的安全性和胰腺 mRNA 递送在包括非人灵长类动物在内的多种动物模型中得到验证，显示出临床转化的巨大潜力。我们的发现凸显了这一胰腺靶向机制及其衍生的 LNP 平台的变革潜力，为针对多种胰腺疾病的精准治疗开发开辟了新途径。

该研究以题为“Pancreatic-targeted lipid nanoparticles based on organ capsule filtration”发表在Nature上。

图1

a人肠、脾脏、肾脏、肝脏和胰腺的H&E染色。秤棒，500微米（肠道）和100微米（脾脏、肾脏、肝脏和胰腺）。这些图像代表了 n = 3个独立实验。 b扫描电子显微镜图像，涵盖人体肠道、脾脏、肾脏、肝脏和胰腺。囊膜结构和肠壁以红色表示，实质细胞以黄色表示。600微米（肠道）和100微米（脾、肾、肝和胰腺）的秤条。这些图像代表了 n = 3个独立实验。 c三件ALC-0315-LNP@mRNA的动态光散射（DLS）结果露西配方平均直径约为50纳米、150纳米和300纳米。 d注射ALC-0315-LNP@mRNA小鼠代表性体外生物发光成像露西注射后6小时内不同直径的配方。李，肝脏;Pa，胰腺;sp，脾脏。 e注射ALC-0315-小鼠胰腺的主要器官的相对BLI LNP@mRNA露西注射后6小时内不同直径的配方。 n = 3个生物独立的样本。数据均值± S.D.肠道内;气，肝脏。 f不同直径ALC-0315-LNP的器官靶向递送示意图。 g注射ALC-0315-LNPs@mRNA的Ai14报告小鼠肝脏、脾脏和胰腺的代表性共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像克雷直径分别为50纳米和300纳米。tdTom以红色显示。比例杆，100微米。这些图像代表了 n = 3个独立实验。 h注射ALC-0315-LNP@mRNA的Ai14报告小鼠肝脏、脾脏和胰腺的三维荧光成像克雷直径为300纳米。小组 a 使用BioRender创建。

图2aAA-脂质（AA1–AA39-脂质）的一般公式及化学结构 l——氨基酸。 bAA-LNP制剂在30分钟腹膜灌洗液潜伏前后进行DLS结果。 n = 3个独立实验。数据均值± S.D. c注射不同AA-LNP@mRNA的小鼠IP体内生物发光成像露西注射后6小时的配方。 n = 5个生物独立样本。 dAA46–AA125脂质的一般公式。注意AA47-脂质和AA87-脂质是同一种脂质;AA67-脂质和AA107-脂质是同一种脂质。 eAA46–AA125-LNP@mRNA的相对表达效率露西配方归一化为AA2-LNP@mRNA露西. f，使用AA2-LNP@mRNA给药的小鼠ip主要器官的体外生物发光成像露西， AA66–AA85-LNP@mRNA露西以及ALC-0315-LNP@mRNA露西注射后6小时的配方。H，心形;陆，肺。 g利用正交筛选测定对AH-LNP进行制剂优化。 hALC-0315和AA76脂质的化学结构，以及注射对应LNP@mRNA小鼠体内生物发光成像露西注射后6小时的配方。

图3

a代表性地对大鼠、兔子、狗和猪的主要器官进行体外生物发光成像，使用ALC-0315-LNP@mRNA露西以及AH-LNP@mRNA露西注射后6小时的配方。 b–e大鼠主要器官的BLI统计分析（b兔子（c），狗（d）和猪（e）与ALC-0315-LNP@mRNA一起施用的IP。露西（灰色）或者AH-LNP@mRNA露西（蓝色）注射后6小时的配方。 n = 5个生物独立样本。数据均值± S.D.统计分析采用普通双因子方差分析（ANOVA）及Šídák多重比较检验进行。 f代表性PET–CT成像，采用了IP。 89Zr-ALC-0315-LNP 或 89注射后6小时服用Zr-AH-LNP制剂。

图4

aVLDLR介导AH-LNP摄取过程示意图。 b，与腹膜洗液培养后AH-LNP–蛋白组装的示意图。 c，与腹膜灌洗液孵育后AH-LNP上吸附蛋白的肽评分。 d不同脂蛋白与AH-LNP上吸附蛋白的比较。高密度脂蛋白（HDL）;IDL，中密度脂蛋白;LDL，低密度脂蛋白。 eVLDL蛋白和AH-LNP吸附蛋白的组成分析。 f对使用AH-LNP@mRNA的i.p.小鼠进行了代表性体内生物发光成像及相应统计分析露西无论是否进行VLDL预处理。 n = 5个生物独立样本。数据均值± S.D.统计分析采用无配对双尾分析 t——测试。 g胰腺VLDLR表达的免疫组织化学（IHC）染色及相应的H&E染色。这些图像代表了 n = 3个独立实验。比例杆，100微米。 h，由scRNA-seq定义的UMAP蛋白单细胞可视化。 i,jmRNA的分布露西-正（i）和VLDLR正（j）注射AH-LNP@mRNA小鼠胰腺中的细胞露西. n = 12,270个单胞体。 kmRNA的比例露西胰腺间质细胞中的阳性细胞和VLDLR阳性细胞。小组 b 是用BioRender创建的。

图5

a携带Pan02小鼠的治疗时间表克拉斯肿瘤。 bPan02的存活率克拉斯携带肿瘤的小鼠经过多种治疗。 n = 10个生物独立样本。I，ALC-0315-LNP@mRNAIL-2;二号，AH-LNP@mRNAIL-2. c来自Pan02的主要器官体外生物发光成像克拉斯携带肿瘤的小鼠经过多种治疗。St，胃。 dKPC小鼠的治疗计划。 eKPC小鼠在不同处理后的存活率。 n = 30个生物独立样本。 f第150天KPC小鼠肿瘤负荷分析。 g，基于门诊的胰腺肿瘤生物标志物分析示意图。 h携带患者源性肿瘤的NSG小鼠治疗时间表。 i,j腹部磁共振成像分析（i）以及存活率（j）在接受多种治疗后携带患者源性肿瘤的NSG小鼠。 n = 8（PBS）和 n = 10（Vax-mRNA克拉斯 + I 和 Vax-mRNA克拉斯 + II）生物独立的样本。 kMSLN CAR建造示意图。 lRFP阳性CAR T细胞的流式细胞术结果。 mMSLN CAR T细胞的肿瘤溶解分析。 n = 3个生物独立的样本。 n携带Pan02小鼠的治疗时间表克拉斯肿瘤。脑外伤，全身照射。 o携带Pan02小鼠的体内生物发光成像克拉斯多种联合治疗后的肿瘤。 n = 5个生物独立样本。i，ALC-0315-LNP@mRNA抗PD-1×IL-2;二，AH-LNP@mRNA抗PD-1×IL-2. p携带Pan02小鼠的存活概况克拉斯经过各种治疗后出现的肿瘤。 n = 10个生物独立样本。 q在第30天对小鼠不同处理后，体外Pan02细胞溶解测试。 n = 3个生物独立的样本。 r基于AH-LNP的mRNA治疗方法的胰腺癌免疫治疗示意图。TME，肿瘤微环境。数据均值± S.D.面板 a,d,g,h,n 以及 r 是通过BioRender创建的。

总结

该研究发现了一种基于器官包膜过滤的胰腺靶向递送普适性机制——腹腔内大尺寸纳米颗粒因无法穿透肝、脾等被覆致密包膜的器官，反而选择性富集于无包膜的胰腺。基于此，研究者设计出含精氨酸-组氨酸修饰的可电离脂质AH-LNP，其在腹腔液中与蛋白质组装后粒径由约100 nm增大至约360 nm，利用该尺寸效应实现胰腺选择性蓄积；同时其表面吸附的极低密度脂蛋白样蛋白冠可通过VLDLR介导内吞，赋予其高效mRNA递送能力。在非人灵长类中PET-CT显示，AH-LNP的胰腺/肝脏标准摄取值比值较对照LNP提升548.2倍。单细胞测序表明，AH-LNP主要转染胰腺中高表达VLDLR的间充质基质细胞，且因其向成纤维细胞和星状细胞的分化能力，递送Cas9 mRNA及sgRNA后可实现长达180天持续降低MHC-I表达（>85%敲低），有效减轻NOD小鼠自身免疫性胰腺炎中的T细胞浸润。

在多种胰腺癌模型中，AH-LNP递送IL-2 mRNA后诱导胰腺局部高浓度IL-2（约4,479 ng/g），联合KRAS G12D mRNA疫苗后使KPC小鼠肿瘤发生率从93.3%降至30.0%；在间皮素CAR-T治疗中，AH-LNP递送编码抗PD-1-IL-2融合蛋白的mRNA，使CAR-T细胞中GZMB+IFNγ+比例达42.1%，实现100%肿瘤完全缓解。该平台还可简化至仅含AA76-脂质与胆固醇的双组分体系，并有效兼容多种阳离子脂质，验证了包膜过滤机制的普适性。安全性评估显示AH-LNP不影响血糖稳态及肝肾功能，为非病毒载体在胰腺疾病精准治疗中的应用提供了新路径。

参考消息：

DOI: 10.1038/s41586-026-10158-7

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