Journal of Controlled Release | 催化纳米凝胶可重编程免疫抑制代谢网络，从而激活癌症光免疫疗法。

代谢紊乱是癌症的标志性特征之一，因此调控这些通路成为一种极具吸引力的治疗策略；然而，其临床疗效常常受到代偿性代谢网络和低效肿瘤靶向作用的制约。本文开发了一种催化纳米凝胶，用于重编程免疫抑制性代谢网络，从而实现可激活的癌症光免疫疗法。该纳米凝胶（简称OMST）的合成方法是将氧化透明质酸与甲基硫代腺苷（MTA）分解代谢酶（甲基硫代腺苷磷酸化酶：MTAP）、MTA合成代谢抑制剂（亚精胺合酶抑制剂：SRMi）和光敏剂（TAPP）交联，形成酸可裂解的亚胺键。仅在酸性肿瘤微环境（TME）中，OMST才能特异性解离激活MTAP和SRMi，从而实现协同的双向代谢重编程，分别促进MTA降解和抑制其生成。这种双向MTA耗竭策略重编程了免疫抑制性TME，抑制促肿瘤的M2巨噬细胞，促进树突状细胞的抗原呈递，并增强细胞毒性T淋巴细胞的增殖。局部光照后，TAPP产生活性氧，诱导免疫原性细胞死亡，从而与MTA代谢重编程协同作用，重新激活抗肿瘤免疫。体外和体内实验均表明，OMST能够有效抑制肿瘤生长、转移和复发。因此，本研究提出了一种精准且多维的代谢重编程策略，用于癌症治疗。

该研究以题为“Catalytical nanogels reprogram immunosuppressive metabolic networks for activatable cancer photo-immunotherapy”发表在Journal of Controlled Release上。

图1

催化纳米凝胶（OMST）重编程免疫抑制代谢网络用于可激活癌症光免疫治疗的示意图。(A) OMST的合成及酸性TME介导的激活。(B) MTAP介导的分解代谢和SRMi抑制的合成代谢实现双侧MTA代谢重编程的机制示意图。(C) OMST介导的光动力治疗诱导¹O₂生成、ICD及肿瘤相关抗原释放。(D) OMST介导的MTA耗竭抑制促肿瘤M2巨噬细胞、促进DCs抗原呈递并增强CTLs增殖以重编程免疫抑制性TME。

图2

泛癌中MTAP缺失的统计。(A) 人类癌症中MTAP深度缺失的频率。数据来自cBioPortal for Cancer Genomics（http://www.cbioportal.org）。(B) 脑低级别胶质瘤、(C) 间皮瘤和(D) 胰腺腺癌的总体生存概率。(E) 蛋白质印迹和(F) RT-qPCR分析几种小鼠肿瘤细胞系中MTAP水平。生存数据来自The Cancer Genome Atlas，生存分析通过对数秩（Mantel-Cox）检验进行。

图3

OMST的合成与表征及其用于可激活癌症光免疫治疗。(A) 酸性TME激活纳米凝胶解离的示意图及OMST在PBS（pH 7.4、pH 6.8和pH 5.0）溶液中的TEM图像。(B) OT、OST、OMT和OMST在PBS溶液中的DLS图谱、(C) UV/Vis吸收光谱和(D)荧光光谱。(E) TAPP、OT、OST、OMT和OMST（[TAPP]=20 μmol/L）在PBS溶液中670 nm光照射（30 mW/cm²）下的¹O₂生成曲线。(F) OMST在pH 7.4、6.8或5.0条件下48小时的累积TAPP释放曲线（n=3）。(G) OMT和OMST（[MTAP]=1 μg/mL）在含MTA（3 mol/L）的pH 7.4或6.8 PBS溶液中孵育48小时后MTA的HPLC图谱。(H) CT26细胞与OT、OST、OMT和OMST（[TAPP]=10 μmol/L）孵育12小时后的共聚焦荧光图像。蓝色和红色荧光分别表示DAPI和TAPP。(I) CT26细胞暴露于不同浓度OT、OST、OMT和OMST 24小时后（加或不加670 nm光照射，30 mW/cm²，6分钟）的细胞活力。OMST在10 μmol/L TAPP下光照与无光照比较：****p < 0.0001。(I)中统计学显著性通过双尾Student t检验计算。

图4

OMST介导的体外可激活癌症光免疫治疗。(A) OMST介导的酸性TME中MTA重编程和T细胞增殖示意图。(B) CT26细胞与MTAP、OT、OST、OMT和OMST（[TAPP]=20 μmol/L或[MTAP]=0.1 μg/mL）孵育12小时后，HPLC法检测的MTA水平。MTAP vs 对照：p < 0.0001，OMT vs 对照：p < 0.01，OMST vs 对照：p < 0.001。(C) 与MTA、MTAP、OT、OST、OMT和OMST孵育48小时后增殖的CD8⁺Ki67⁺ T细胞的流式细胞术和(D)定量分析（n=3）。lMTA：低MTA（125 μg/mL），hMTA：高MTA（250 μg/mL）。OMST（pH 7.4或pH 6.8）vs hMTA：**p < 0.0001。(E) 体外MTA耗竭、T细胞分离、活化和增殖实验实施示意图。(F) 与不同处理的CT26细胞上清孵育48小时后增殖的CD8⁺Ki67⁺ T细胞的流式细胞术和(G)定量分析（n=3）。MTAP、OMT或OMST vs 对照：*p < 0.0001。(H) CT26细胞与OT、OST、OMT、OMST（[TAPP]=20 μmol/L）孵育12小时，H2DCFDA染色，并加或不加670 nm光照射（30 mW/cm²）6分钟的共聚焦荧光图像。绿色荧光表示DCF。(I) CT26细胞与OT、OST、OMT或OMST（[TAPP]=20 μmol/L）孵育12小时（加或不加670 nm光照射，30 mW/cm²，6分钟）后细胞核中HMGB1表达的共聚焦荧光图像。(J) 接受各种处理的CT26细胞上清与BMDCs共培养12小时后成熟DCs（CD80⁺CD86⁺）的定量（n=3）。OMST vs 对照：**p < 0.0001。(B)、(D)、(G)和(J)中统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验计算。呈现均值和SD。

图5

OMST介导的体内可激活癌症光免疫治疗。(A) CT26肿瘤模型建立及后续OMST介导可激活癌症光免疫治疗方案的示意图时间线。(B) 静脉注射OT、OST、OMT或OMST（注射剂量：200 μL，[TAPP]=1 mmol/L）后0、6、12、24或36小时CT26荷瘤小鼠肿瘤的体内荧光图像及(C)定量荧光强度（n=3）。(D) 注射后36小时采集的CT26荷瘤小鼠肿瘤组织共聚焦荧光图像。蓝色荧光表示DAPI，红色荧光表示TAPP。(E) 接受不同治疗的CT26荷瘤小鼠肿瘤组织SOSG平均荧光强度，加或不加670 nm光照射（30 mW/cm²，6分钟）（n=5）。OMST+L vs 生理盐水：p < 0.0001。(F) 不同治疗后21天监测期内记录的肿瘤生长曲线（n=5）。第20天OMST+L vs 生理盐水：*p < 0.001。(G) 接受各种治疗的荷瘤小鼠Kaplan-Meier生存曲线（n=5）。OMST+L vs 生理盐水：p < 0.01。(H) caspase 3表达的定量（n=5）。OMST+L vs 生理盐水：p < 0.0001。(I) 第14天肿瘤组织和第21天肺组织的组织学H&E染色。(J) 不同治疗后CT26荷瘤小鼠肺组织组织学图像中转移结节计数（n=3）。OMST+L vs 生理盐水：p < 0.0001。(E)、(H)和(J)中统计学显著性通过单因素方差分析及Tukey事后检验计算。(F)中统计学显著性通过双尾Student t检验计算。(G)中统计学显著性通过对数秩检验计算。呈现均值和SD。

总结

肿瘤代谢网络存在代偿和靶向不足，限制代谢干预疗效。我们构建了酸响应催化纳米凝胶，以亚胺键交联氧化透明质酸、甲硫腺苷分解酶、其合成抑制剂和光敏剂。仅在酸性肿瘤微环境中，凝胶解离并释放两种酶调控组分，实现甲硫腺苷的双向耗竭——既促进降解又抑制生成。该代谢重编程抑制M2型巨噬细胞、促进树突状细胞抗原呈递和细胞毒性T细胞增殖；局部光照后光敏剂产生活性氧诱导免疫原性死亡，与代谢调控协同激活抗肿瘤免疫，在体内抑制肿瘤生长、转移和复发。

该工作将代谢干预的“双向耗竭”与光免疫治疗整合于酸响应纳米凝胶，避免了单一代谢抑制引发的代偿通路。未来可筛选其他肿瘤特异性代谢节点，构建类似的双向调控组合。酸裂解亚胺键的设计可推广至其他需要肿瘤微环境激活的递送系统。该策略可拓展至甲硫腺苷代谢异常的其他肿瘤类型。局部光照的时空可控性适合浅表或内镜可及的病灶。长期代谢重编程对正常细胞的影响需进一步评估，但该多维设计为代谢-免疫协同治疗提供了可操作的纳米平台。

参考文献：

DOI:10.1016/j.jconrel.2026.115384

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