Advanced Materials | 代谢重编程微环境重塑系统通过恢复FGF21-精氨酸轴来阻止骨关节炎的进展

文章来源：北科纳米专业的纳米材料合成专家浏览次数：50时间：2026-11-10 设计合成：18101240246

本研究发现FGF21-精氨酸代谢轴是骨关节炎的关键致病驱动因素，并开发了一种多功能水凝胶系统（MetaRemod），该系统整合了靶向FGF21递送、ROS清除和微环境重塑功能。研究验证了该系统在体外和体内恢复软骨细胞代谢、修复软骨和阻止骨关节炎进展的能力，为基于代谢重编程的疾病修饰性骨关节炎药物（DMOADs）的转化应用提供了理论基础

该研究以题为“A Metabo-Reprogramming Niche Remodeling System Halts Osteoarthritis by Restoring the FGF21-Arginine Axis”发表在Advanced Materials上。

图1

单细胞启发的多模式水凝胶系统示意图，该系统通过协同关节微环境重塑和软骨细胞代谢重编程恢复FGF21-精氨酸代谢轴以阻止OA进展。(A) 从接受全膝关节置换术的OA患者股骨髁内侧（严重磨损，OA组）和外侧（轻度磨损，对照组）采集人关节软骨样本，随后进行scRNA-seq分析。(B) 使用CytoTRACE和scMetabolism分析单细胞数据集，揭示OA组织中高精氨酸代谢软骨细胞亚群的耗竭和FGF21介导的代谢通路失调。基于这些机制见解，工程化了基于水凝胶的MetaRemod（CM-FGF21/PB@HPP）。(C) 工程化MetaRemod通过CM介导的同源识别实现向退化软骨组织的靶向递送。在细胞外，PB纳米酶清除活性氧并促进M1向M2巨噬细胞极化以减轻滑膜炎症，共同减少氧化应激和炎症诱导的软骨细胞功能障碍，并消除代谢失调的上游触发因素。在细胞内，靶向FGF21上调ASS1介导的精氨酸生物合成，恢复耗竭的高精氨酸代谢软骨细胞亚群并逆转代谢紊乱。此外，ROS响应性水凝胶延长FGF21在关节腔内的滞留，进一步支持关节软骨细胞外基质重塑。最终，该方法通过重建FGF21-精氨酸代谢轴和优化关节微环境有效阻止OA进展。(D) 收集OA小鼠样本并进行scRNA-seq分析。

图2

人软骨细胞的单细胞测序分析。(A) 正常白光下接受TKA患者术中获取软骨样本的大体图像；(B) 纳入TKA患者膝关节术前前后位X射线图像；(C) OA组和对照组软骨样本的组织学染色；(D) 软骨组织转录组测序示意图；(E) UMAP图显示两组中所有鉴定出的软骨细胞亚群的分布；(F) 密度分析图反映OA组和对照组中各细胞亚群的相对丰度；(G) 两组间软骨细胞亚群比例的统计分析；(H) 各软骨细胞亚群中DEGs的功能富集分析；点图显示基于前200个差异表达基因的各细胞簇富集的代表性GO条目。点大小对应富集显著性（q值）；颜色表示富集分数；(I) Cluster 11细胞的代谢活性分析；(J) 软骨细胞亚群中代表性基因的表达谱；点图显示软骨发育和精氨酸代谢相关代表性基因在各细胞簇中的表达模式。点大小表示表达该基因的细胞百分比；颜色强度表示平均表达水平；(K和L) 软骨组织的WB图像及其定量分析；(M) 人软骨组织中ASS1、ASL、Col2a1、ACAN、ADAMTS5和MMP13的mRNA表达定量分析。OA组：内侧股骨髁（严重磨损）；对照组：外侧股骨髁（轻度/无磨损）。样本直接离体分析，未经任何FGF21干预；(N) 软骨组织中ARG的生化检测。N=3（p < 0.05，p < 0.01，p < 0.001，****p < 0.0001；ns表示无显著性，p≥0.05）。

图3

FGF21调控OA软骨细胞的多组学分析（注：Con，对照组；OA，OA软骨细胞组；OA+FGF21，FGF21处理的OA组）。(A) 转录组中差异表达基因的火山图；(B) 与精氨酸合成正相关的3个DEGs的相关性热图；(C) 鬼笔环肽染色观察FGF21对OA软骨细胞的影响；(D,E) WB分析及定量FGF21对OA软骨细胞的影响；(F) WB分析及定量OA软骨细胞中MMP3、MMP13和iNOS的表达；(G) 生化检测OA软骨细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达；(H) 转录组中DEGs的火山图；(I) 转录组测序数据的GSEA；(J) 下调蛋白前20个显著富集GO生物过程条目的条形图；(K) 上调蛋白前20个显著富集GO生物过程条目的条形图；(L,M) 差异表达蛋白的火山图；(N,O) 软骨细胞代谢组中差异代谢物的火山图；(P) 细胞代谢组、细胞上清代谢组和细胞蛋白质组共同富集的代谢通路点图；(Q) 细胞代谢组中差异代谢物相对丰度的热图；(R,S) 细胞(R)和细胞上清(S)中精氨酸的相对丰度；(T) 软骨细胞发育相关差异代谢物与DEPs之间Spearman相关性热图。N=3（p < 0.05，p < 0.01，p < 0.001；ns表示无显著性，p≥0.05）。

图4

通过敲低软骨细胞中精氨酸代谢关键酶ASS1验证FGF21-精氨酸代谢-OA治疗轴。(A和B) WB分析及其定量结果显示ASS1敲低后；(C) ELISA检测抗炎因子；(D) CCK-8实验（检测软骨细胞活力）；(E) 精氨酸活性检测；(F) ATP含量检测（用于软骨细胞能量代谢）；(G, H) 流式细胞术分析（抗凋亡效应）及其定量结果，进一步证实FGF21通过上调精氨酸治疗OA；(I) 使用临床软骨样本进行FGF21处理的离体软骨培养实验，验证FGF21对OA的治疗效果；(J, K) WB分析及其定性结果证实FGF21通过ASS1-ASL通路发挥OA治疗作用；(L) 生化检测显示FGF21处理后精氨酸含量增加；(M) qPCR结果证实FGF21通过ASS1-ASL通路治疗OA。N=3（p < 0.05，p < 0.01，p < 0.001；ns表示无显著性，p ≥ 0.05）。

图5

CM-FGF21/PB@HPP水凝胶的制备与表征。(A) CM包覆FGF21（CM-FGF21）构建示意图。(B) CM-FGF21和FGF21的粒径。(C) CM-FGF21和FGF21的PDI。(D) 游离FGF21、CM囊泡和CM-FGF21的Zeta电位（N=3次独立测量）。(E,F) FGF21和CM-FGF21的代表性SEM (E)和TEM (F)图像。(G,H) 不同制剂处理后软骨细胞中靶蛋白表达水平的WB分析。(I) PB纳米酶的TEM图像及相应元素分布图（Fe、K、C和N）。(J) PB纳米酶的XRD图谱。(K) ESR光谱分析PB纳米酶对•OH的清除。(L) CM-FGF21/PB@HPP水凝胶的SEM图像及相应元素分布图（C、N、P、S和Fe），确认CM-FGF21和PB纳米酶的成功掺入。(M) 流变学测量显示空白水凝胶和CM-FGF21/PB@HPP水凝胶的储能模量和损耗模量。(N,O) 不同质量分数CM-FGF21/PB@HPP水凝胶的ABTS和DPPH自由基清除活性及特定时间点的定量总结。(P) CM-FGF21/PB@HPP水凝胶在无H₂O₂和含0.1/0.5 mM H₂O₂的pH 7.4 PBS中FGF21的累积释放曲线（分别模拟生理和OA关节腔高ROS微环境）。N=3（p < 0.05，p < 0.01，p < 0.001；ns表示无显著性，p ≥ 0.05）。

总结

骨关节炎的代谢驱动机制尚不明确，缺乏疾病修饰疗法。我们发现FGF21-精氨酸代谢轴是关键致病驱动因素，据此构建了多功能水凝胶系统MetaRemod，整合靶向FGF21递送、活性氧清除和微环境重塑功能。体外和体内实验验证该系统能恢复软骨细胞代谢、修复软骨并阻止骨关节炎进展，为代谢重编程导向的疾病修饰药物提供了理论基础。

该工作将骨关节炎的干预靶点从炎症和软骨降解拓展至精氨酸代谢轴，为疾病修饰药物开发提供了新的分子入口。未来可优化水凝胶中FGF21的释放动力学，匹配不同退变阶段的代谢需求。该策略可拓展至其他代谢紊乱相关的关节疾病。FGF21-精氨酸轴作为疗效标志物有助于患者分层。水凝胶的长期降解和局部递送安全性需进一步评估，但该代谢重编程思路为骨关节炎的病因干预提供了可行路径。

参考文献：

DOI:10.1002/adma.74404

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