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恶性肿瘤代谢重编程通过劫持必需营养素和塑造免疫抑制微环境来驱动增殖和免疫逃逸。尽管靶向肿瘤代谢提供了治疗前景，但在不影响正常细胞的情况下选择性调节异常代谢途径仍然是一个重大挑战。二硫化是最近发现的一种代谢依赖性调节细胞死亡形式，可能为代谢破坏提供途径;然而，其免疫调节潜力仍未被探索。本文设计了一种双硫化纳米诱导剂（CYBC NPs），该纳米平台与胱氨酸和 GLUT1 抑制剂 BAY-876 共载癌细胞膜伪装纳米平台，选择性诱导三阴性乳腺癌细胞的二硫化。通过同时阻断葡萄糖摄取和补充胱氨酸，CYBC NPs 引发了双硫化介导的细胞骨架崩溃，重新定位了肿瘤代谢通量，并诱导了免疫原性细胞死亡。这种代谢扰动促进树突状细胞成熟、M1 样巨噬细胞极化和细胞毒性 T 淋巴细胞活化，从而逆转 ITME 并抑制肿瘤生长。值得注意的是，CYBC NPs 引发了强大、未耗尽的抗肿瘤免疫并产生持久的免疫记忆，有效防止了肿瘤复发和转移。总之，我们的研究证明了双硫化作为一种独立免疫治疗策略的实施，为代谢驱动的癌症免疫疗法提供了范式转变。

创新点

1.本研究首次将“二硫化”这一新型代谢依赖性细胞死亡形式与肿瘤免疫微环境重塑相结合，突破了传统代谢干预仅聚焦于直接杀伤肿瘤细胞的局限，开创了通过诱导代谢相关细胞死亡间接激活抗肿瘤免疫的全新治疗范式。

2.所构建的CYBC纳米平台创新性地采用癌细胞膜伪装技术实现靶向递送，并协同共载胱氨酸与GLUT1抑制剂，通过同时干预胱氨酸代谢和葡萄糖摄取途径，在触发二硫化的同时重编程肿瘤代谢流，实现了多重代谢节点的精准协同阻断。

3.研究系统揭示了双硫化诱导过程中细胞骨架崩溃、免疫原性细胞死亡释放、以及后续级联免疫激活效应的完整机制链条，首次从代谢-免疫耦合视角证明了二硫化可作为独立免疫治疗策略的潜力，为代谢导向的癌症免疫疗法提供了理论突破和技术范例。

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Disulfidptosis Nanoinducer Interrupts Tumor Metabolic Privilege to Boost Sustained Immunotherapy

Pub Date : 2025-08-11

DOI: 10.1021/acsnano.5c08432

Yapeng Xu,  Xiaoqi Ming,  Jinxiu Qi,  Zhenqiu Huang,  Hongling Zhu,  Mingyu Wu,  Shun Feng,  Yu Wan