自分解阳离子铱(III)配合物前药用于增强黑色素瘤的化学-光动力协同治疗

癌症是全球范围内仅次于心血管疾病的第二大死因，对公众健康构成重大威胁。癌症的临床治疗方法主要包括：化疗、手术疗法、放疗和免疫治疗等。其中，化疗是癌症的主要治疗手段之一。然而，大多数化疗药物由于缺乏对肿瘤组织的选择性，常导致正常组织产生不良反应。为解决这一问题，近年来研究者们开发了可被肿瘤微环境特异性激活的前药。这些前药能够响应肿瘤微环境（如pH、活性氧物种、缺氧、酶等），选择性释放抗癌药物，从而实现对肿瘤组织的特异性杀伤。缺氧是实体瘤的标志性特征，也被认为是前药激活和抗癌药物释放的关键靶点之一。目前，大多数缺氧激活前药是通过将缺氧触发单元引入到药物分子中而开发（图1A）。然而，肿瘤组织的异质性使其内部缺氧分布不均会导致药物的释放受限，同时化疗药物存在耐药性问题，限制了此类前药的治疗效果。

基于上述研究背景，青岛大学药学院刘朝龙副教授、孙勇教授等人与澳大利亚昆士兰大学生物工程与纳米技术研究所的张润研究团队合作，设计开发了一种自分解阳离子铱(III)配合物前药Ir-azo-Cl，通过铱(III)配合物光敏剂的双光子光动力治疗增强前药的药物释放，实现强效的抗肿瘤化学-光动力协同治疗。Ir-azo-Cl 是通过将铱(III)配合物光敏剂与氮芥类药物通过缺氧响应的偶氮键“-N=N-”连接而成。在肿瘤缺氧微环境中，过量表达的偶氮还原酶（AzoR）高效切断偶氮键，Ir-azo-Cl 分解为光毒性 Photo-Ir 和化疗药物 Chem-NCl，此过程中铱(III)配合物的发光信号被激活，因此能够实时监测药物的释放。随后，Photo-Ir通过双光子光动力治疗（TP-PDT）的耗氧过程，进一步促进 Ir-azo-Cl 的二次分解，形成正反馈循环，释放出更多Photo-Ir 和Chem-NCl，从而增强药物释放并协同提升抗肿瘤效果（图1B）。为进一步提升肿瘤靶向性和蓄积性，Ir-azo-Cl被封装于磷脂载体中，形成纳米前药DPF@Ir-azo-Cl。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中，DPF@Ir-azo-Cl展现出优异的肿瘤富集能力和显著的抗肿瘤疗效。

图1. (A) 缺氧激活前药的设计策略示意图。 (B) 自分解阳离子铱(III)配合物前药Ir-azo-Cl 的结构、激活机制及其封装形成纳米前药DPF@Ir-azo-Cl用于增强化学-光动力协同抗肿瘤效果的示意图。

本研究采用的光动力增强药物自分解的缺氧激活前药设计新策略（图1A），能够有效的促进药物释放，显著增强化学-光动力协同抗肿瘤效果。这一成果近期发表在国际化学综合期刊Journal of the American Chemical Society 上。