Advanced Materials | 通过磁性双特异性纳米抗体在体内产生和控 CAR-T 模拟细胞以用于实体肿瘤治疗

本研究开发了一种磁性双特异性纳米抗体（M-BiNanoAb），可通过静脉给药在体内与循环T细胞结合，将其原位改造为具备靶向与杀伤功能的CAR-T模拟细胞。该纳米抗体表面同时修饰抗CD3和抗PD-L1抗体，可分别模拟CAR结构的信号域与抗原识别域，使T细胞获得特异性识别并清除PD-L1高表达肿瘤细胞的能力。尤为关键的是，借助外部磁场引导，这些工程化细胞能够定向迁移并有效浸润至实体瘤内部，显著提升了肿瘤微环境中的T细胞聚集与活化水平。在黑色素瘤和乳腺癌等多种临床前模型中，该策略展现出超过90%的肿瘤抑制率，并能激发抗原表位扩散与长效免疫记忆，为实体瘤的免疫治疗提供了兼具靶向性、可控性与强效性的新途径。

在癌症免疫治疗的探索中，CAR-T细胞疗法已在血液肿瘤领域取得突破，但其在实体瘤治疗中的应用仍面临诸多挑战，尤其是T细胞难以有效浸润至肿瘤内部以及肿瘤微环境的免疫抑制特性。最近，一项创新研究提出了一种名为“磁性双特异性纳米抗体”的新策略，有望在体内直接生成并精准操控类CAR-T细胞，为实体瘤治疗开辟了新路径。

该研究团队设计了一种磁性双特异性纳米抗体，简称为M-BiNanoAb。其核心是以β-环糊精功能化的磁性纳米颗粒为基础，通过超分子作用同时搭载抗CD3抗体和抗PDL1抗体。当M-BiNanoAb通过静脉注射进入体内后，其抗CD3部分能精准识别并结合血液循环中的T细胞，使其在原位被“改造”为具有类似CAR-T细胞功能的效应细胞；而抗PDL1部分则模拟了传统CAR结构中的抗原识别域，能够靶向结合肿瘤细胞表面高表达的PDL1分子。更重要的是，借助外置磁场的引导，这些经过工程化改造的T细胞能够被定向驱动至肿瘤部位，显著增强其在肿瘤组织中的浸润与聚集。

在临床前实验中，这种策略展现了强大的抗肿瘤潜力。研究发现，经M-BiNanoAb改造的类CAR-T细胞不仅能高效识别并杀死高表达PDL1的肿瘤细胞，还能在外加磁场指导下实现定向迁移，有效克服了血流剪切力的影响，并大量聚集于肿瘤内部。在黑色素瘤和乳腺癌等多种实体瘤模型中，磁导的M-BiNanoAb治疗方案实现了超过90%的肿瘤抑制率，并能显著延长小鼠的生存期。此外，该策略还能缓解T细胞在肿瘤微环境中的耗竭状态，并促进干细胞样记忆T细胞的生成，从而有望建立起长效的抗肿瘤免疫记忆。

除了直接的杀伤效果，该研究还观察到治疗后出现的“表位扩散”现象。即在清除原靶点肿瘤细胞的过程中，其他肿瘤相关抗原被释放并提呈，从而激活内源性T细胞针对更多样抗原的免疫应答，这有助于对抗肿瘤的异质性。在肿瘤再挑战实验中，经过治疗的小鼠显示出强烈的免疫记忆保护效应，能够几乎完全抑制二次肿瘤的生长。

总体而言，M-BiNanoAb平台代表了一种简洁而高效的体内T细胞工程化策略。它巧妙地融合了超分子组装、抗体靶向与磁导航技术，为改善CAR-T细胞在实体瘤中的浸润性和持久性提供了创新解决方案。该技术的模块化设计也暗示着其潜在的扩展性，未来或可适配于其他免疫细胞或靶点，推动下一代肿瘤免疫治疗的发展。尽管走向临床仍需进一步的大动物安全性验证与技术优化，但这一研究无疑为攻克实体瘤治疗难题带来了新的曙光。

参考消息：

DOI: 10.1002/adma.202520493