Cell | 纳米颗粒劫持头颅免疫细胞，用于中枢神经系统药物递送和中风治疗

感染性骨缺损 （IBD） 治疗在当前的骨科中提出了巨大的挑战，因为这些缺损的复杂性，以及涉及感染控制和后续骨再生的多样化需求。目前可用的治疗方法往往无法有效地满足这些多方面的需求。在此，我们提出了一种使用 MNP-PEI-siCkip-1 （MPSC） 的级联磁热疗 （cMHT） 策略，MPSC 是一种通过包被酪蛋白激酶-2 相互作用蛋白-1 （siCkip-1） 和聚乙烯亚胺-羧酸 （PEI-COOH） 的 siRNA 构建的产磁纳米平台在 ZnCoFe2O4@ZnMnFe2O4 纳米颗粒上。然后将这些 MPSCs 包埋在明胶甲基丙烯酰 （GelMA） 中，形成纳米催化纳米颗粒-水凝胶复合物 （MSG），表现出很强的磁热效应。在消毒期间，味精水凝胶在替代磁场 （AMF） 下产生 MHT （∼50 °C） 以破坏致密的生物膜，并在生物膜微环境 （BME） 中催化产生羟基自由基 （•OH） 以抗感染。•OH 产生增加还促进了先天免疫的促炎调节，以根除细菌。感染消除后，调整 AMF 诱导轻度 MHT （∼41 °C，mMHT） 以促进成骨并抑制过度炎症。逐渐的 MSG 水凝胶降解释放 MPSC，将具有成骨和抗炎活性的 siCkip-1 递送到成骨细胞和巨噬细胞。这种级联磁热疗 （cMHT） 策略为 IBD 治疗的多方面挑战提供了令人信服的解决方案，解决了感染控制和骨再生等关键方面。 这种创新方法强调了 cMHT 作为 IBD 变革性治疗选择的潜力，这可能会改善治疗结果。

针对感染性骨缺损（IBDs）这一骨科临床难题，传统疗法往往难以兼顾抗感染与骨再生的双重需求。近期，一项发表于《ACS Nano》的研究提出了一种创新的级联磁热疗法（cMHT）策略，通过构建一种多功能磁遗传纳米平台，为IBDs的综合治疗提供了全新解决方案。

该研究团队设计并合成了核壳结构的ZnCoFe₂O₄@ZnMnFe₂O₄磁性纳米颗粒（MNPs），随后通过聚乙烯亚胺-羧酸（PEI-COOH）进行表面修饰，进一步吸附具有成骨与抗炎作用的小干扰RNA（siCkip-1），构建出MNP-PEI-siCkip-1（MPSC）纳米复合体。这些MPSC被包裹于光敏明胶甲基丙烯酰胺（GelMA）水凝胶中，形成纳米催化水凝胶复合物（MSG）。该体系在交变磁场（AMF）作用下可产生可控的磁热效应。

在抗感染阶段，AMF诱导MSG水凝胶产生约50°C的高温磁热治疗（MHT），直接破坏致密的生物膜结构。同时，水凝胶的纳米催化特性与生物膜微环境中过表达的过氧化氢发生类芬顿反应，原位产生活性羟基自由基（·OH），协同强化杀菌效果。研究发现，此过程不仅能有效清除细菌，还能激活中性粒细胞形成胞外诱捕网（NETs），促进树突状细胞成熟，并将巨噬细胞极化为具有促炎抗菌功能的M1表型，从而逆转生物膜造成的免疫抑制微环境。

进入骨修复阶段后，研究团队将AMF调整至诱导约41°C的温和磁热治疗（mMHT）。这一温度可上调热休克蛋白表达，并通过激活PI3K/Akt信号通路，协同MPSC释放的siCkip-1，共同促进成骨细胞的分化与矿化。同时，mMHT还能引导巨噬细胞由M1表型向抗炎修复的M2表型转化，有效缓解过度炎症，为骨再生创造有利的免疫微环境。

体内实验采用大鼠股骨髁感染模型，证实了MSG+cMHT策略的卓越疗效。在两周的抗感染疗程中，该疗法展现出与临床清创联合万古霉素标准疗法相当的细菌清除能力。随后在温和磁热治疗的促进下，骨缺损部位呈现出显著的新骨形成，其修复效果明显优于单一磁热治疗或传统抗感染治疗组。组织学与免疫组化分析进一步显示，该治疗能有效调控局部巨噬细胞极化，降低炎症浸润，并促进树突状细胞激活与归巢。

转录组学分析揭示了其深层机制：MPSC通过抑制Ckip-1基因，与mMHT共同作用于Akt信号通路，此通路是调控成骨分化和巨噬细胞M2极化的共同关键节点，从而在分子水平上协同促成骨与抗炎双重效应。

综上所述，这项研究构建的级联磁热疗法创新性地将时序性磁热治疗、纳米催化杀菌、RNA干扰技术与免疫调控融为一体。它通过精确控制不同治疗阶段的物理信号与生物活性递送，成功实现了从高效抗感染到高效成骨修复的无缝转换，为临床解决感染性骨缺损这一复杂难题提供了一种具有广阔转化前景的一体化治疗新策略。

参考消息：

DOI: 10.1021/acsnano.5c04595