单原子纳米酶“逆转-再利用”乳酸，糖尿病伤口愈合迎来新突破|ACS Nano：Fe@CN-P介导的乳酸逆转疗法：糖尿病创面修复的新范式

糖尿病慢性创面是全球数亿患者面临的毁灭性并发症，其核心病理特征为持续的促炎微环境导致创面难以愈合。近年来研究发现，活性氧（ROS）过度积累和乳酸异常堆积是维持局部慢性炎症的关键因素，乳酸不仅破坏线粒体功能和代谢稳态，还会驱动组蛋白乳酸化修饰，重编程转录网络以维持炎症状态。传统治疗难以同时干预代谢紊乱与表观遗传异常，疗效有限。天然乳酸氧化酶（LOX）为靶向乳酸治疗提供了概念验证，但其不稳定性和高成本限制了临床应用。单原子纳米酶（SAzymes）凭借原子级分散的活性位点、最大化的金属利用效率和明确的配位环境成为催化领域的研究热点，但现有纳米酶平台缺乏在生理条件下实现乳酸脱氢所需的精确几何和电子结构。近日，重庆医科大学附属口腔医院刘楠鑫、陈涛教授团队在《ACS Nano》发表重磅研究，开发出一种磷掺杂单原子铁纳米酶（Fe@CN-P），成功突破了金属基纳米酶实现乳酸氧化的长期挑战。该纳米酶通过原子级电子结构工程，实现乳酸“逆转-再利用”双重功能，同步调控代谢重编程与表观遗传重塑，有效清除ROS、抑制炎症、促进血管再生，显著加速糖尿病感染伤口愈合。

要点分析

研究核心亮点：

1. 设计合成的Fe@CN-P，突破金属基纳米酶乳酸氧化的技术瓶颈；

2. 实现pH响应的酶活性智能切换，酸性抗菌、中性抗炎，适配糖尿病创面的病理微环境变化； 

3. 提出乳酸“逆转-再利用”的新型调控策略，实现乳酸的催化氧化和丙酮酸的能量再利用双重功能；

4. 揭示了“乳酸-H3K18la-FGR/IL-1α/MMP9”的表观遗传调控轴，实现代谢和表观遗传的协同干预； 

5. 体内外证实Fe@CN-P通过抗菌、抗炎、代谢重编程、表观遗传重塑和促血管生成的多重作用，高效治 疗糖尿病慢性感染创面。

图1. 磷诱导的Fe中心电子再分布驱动乳酸"逆转-再利用"调控炎症的示意图。

一、核心发现：乳酸堆积+ ROS 过量是糖尿病伤口难愈的关键

团队首先通过单细胞RNA 测序（scRNA-seq）分析临床糖尿病伤口数据集（GSE165816），揭示核心病理机制：

(1) 糖尿病非愈合伤口中，巨噬细胞氧化应激评分（OS Score）和线粒体功能障碍评分（Mito Score）显著升高，且巨噬细胞是 ROS 积累最显著的细胞类型。

(2) 促炎型（M1）巨噬细胞依赖糖酵解供能，乳酸脱氢酶 A（LDHA）表达量显著高于抗炎型（M2）巨噬细胞，导致乳酸大量堆积。

(3) 临床数据验证：美国NHANES 数据库分析显示，乳酸脱氢酶（LDH）水平与糖尿病足溃疡发生风险正相关，是独立风险因素。

图2. 糖尿病慢性伤口巨噬细胞代谢特征图。A）单细胞测序揭示ROS与乳酸堆积阻碍巨噬细胞极化机制示意图；（B）UMAP 降维分析展示伤口组织细胞组成；（C）糖尿病非愈合组与愈合组的氧化应激及线粒体功能评分对比；（D）不同细胞类型的氧化应激评分（巨噬细胞最高）；（E）巨噬细胞基因集富集分析（GSEA）结果；（F）M1/M2 巨噬细胞代谢活性对比；（G）LDHA 在 M1/M2 巨噬细胞中表达差异；（H）正常皮肤与糖尿病伤口组织中 CD68（巨噬细胞标志物）与 LDHA 共定位免疫荧光图；（J）多因素回归分析显示 LDH 与糖尿病足溃疡风险关联。

DOI：10.1021/acsnano.5c20192