ACS Nano | 层级沸石咪唑酯骨架 - 8@Au 簇纳米载体用于前列腺癌 CAR-M 巨噬细胞编程与免疫治疗

嵌合抗原受体-T（CAR-T）的过继转移疗法在血液恶性肿瘤中展现出显著疗效。然而，CAR-T 在治疗实体肿瘤，尤其是“冷肿瘤”如前列腺癌方面的疗效，受到其体外制造繁琐、T 细胞适应度受损以及免疫抑制性肿瘤微环境阻碍 T 细胞功能的显著限制。我们成功构建了基于沸石吡豆醇酸酯框架-8（ZIF-8）的纳米递送系统。该系统表现出高的 CAR 基因封装效率，减少非特异性肝脏积累，能够精准递送肿瘤相关巨噬细胞（TAM），并高效地实现细胞内基因转染，从而实现嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）的原位构建。IFN-γ与 CAR 基因的共递不仅维持了 CAR-Ms 对肿瘤细胞的特异性肿瘤杀死和吞噬活性，还激活了适应性免疫，从而诱导了优异的抗肿瘤疗效，这一点在前列腺癌小鼠模型中肿瘤生长抑制率达到 95.54%。该策略为系统性体内编辑 CAR-Ms 提供了有前景的方法。

图1

(A) 旨在制备靶向巨噬细胞纳米载体PZAML的示意图（由figdraw创建，梁子辰，2025年）。(B) 示意图说明了利用PZAML纳米载体构建CAR-M1巨噬细胞的过程。纳米载体被特异性设计以将编码PSMA特异性CAR和IFN-γ的质粒DNA（包括PCI、PC和I）直接传递至肿瘤部位的巨噬细胞。此外，示意图还阐明了这些表达CAR和IFN-γ的CAR-M1巨噬细胞展示的抗肿瘤机制，从而发挥其治疗作用。 (C) 构建用于表达抗PSMA CAR和IFN-γ的质粒，构建图在B中提供 https://doi.org/10.1021/acsnano.5c11870 ACS Nano XXXX, XXX, XXX−XXX ACS Nano 图1. 续 表S1 www.acsnano.org 文章，支持信息。 (D) 三种不同质粒的琼脂糖凝胶电泳，如面板(A)所示，以及原始载体。

总结

前列腺癌治疗一直面临“冷肿瘤”难题，CAR-T疗法在这里效果有限，还容易引发细胞因子风暴。最近一项研究把目光转向了肿瘤里数量最多的免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞。团队设计了一种以ZIF-8为核心的纳米载体，先在里面包上编码PSMA靶向CAR和IFN-γ的质粒，然后在外面依次修饰上金簇、甘露糖靶向分子，最后再裹一层pH敏感的脂质外壳。这层外壳在中性环境下带负电，能躲开肝脏单核吞噬系统的拦截，借助EPR效应跑到肿瘤部位。到了酸性的肿瘤微环境，外壳脱落，甘露糖露出来，主动识别巨噬细胞表面的CD206受体，把质粒送进去。进入细胞后，ZIF-8在溶酶体酸性环境里解体，通过质子海绵效应逃逸到胞浆，释放质粒，直接在体内把巨噬细胞改造成CAR-M1。

改造后的CAR-M1不仅靠CAR识别并吞噬PSMA阳性的前列腺癌细胞，还因为共表达IFN-γ，能把自己从免疫抑制的M2表型强拉到促炎的M1表型。小鼠实验里，这种PCI质粒（CAR+IFN-γ）处理的纳米载体，肿瘤生长抑制率达到95.54%，比单独用CAR或单独用IFN-γ的效果都强。更妙的是，这些CAR-M1还能激活T细胞，把CD8+T细胞和Treg的比例拉高，让冷肿瘤变热。安全性上，材料用完后Zn离子和配体可以通过胆汁代谢，肝肾功能指标正常，各脏器切片也没看到损伤。这项技术最大的亮点是把复杂的CAR-M细胞制备从体外搬到了体内，不需要病毒载体，也不用抽血培养，一针纳米材料就能在肿瘤原位“编程”巨噬细胞。

参考文献：

DOI: 10.1021/acsnano.5c11870