Nature Microbiology | Gasdermin 对细胞内细菌病原体的抗药

细胞内细菌病原体会导致人类高发病率和死亡率。保护宿主免疫免受这些感染的反应包括热蚀，这是一种通过大颗粒 gasdermin（GSDM）孔插入宿主质膜引起的溶细胞死亡形式。本文回顾了我们对五种 GSDM 蛋白 GSDMA–E 如何通过不同信号通路激活的最新进展。热焰既能消除细胞内生态位，还能释放细胞质白介素-1 家族细胞因子，进一步激活宿主免疫反应以抵御入侵病原体。由于热虫作用针对微生物，适应宿主的细胞内病原体已进化出有效颠覆其的策略。然而，环境病原体无法逃避，使得火焰侵蚀成为抵抗感染的强大屏障。我们总结了适应宿主的细菌病原体——软木志氏菌（Shigella flexneri）、沙门氏菌（Seroval serovar Typhimurium）和结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的最新发现，并与环境细菌 Burkholderia thailandensis 和 Chromobacterium violaceum 形成对比。

图1

气体敏感素孔引起焦亡。a) 气体敏感素包含一个N端孔形成结构域（PFD），随后是一个连接子（红色）和一个调控结构域（RD）。完全激活气体敏感素需要两个独立步骤。特定信号激活一种蛋白酶（通常属于半胱天冬酶或颗粒酶家族），它切割连接子结构域，使PFD摆脱RD的抑制。同时，活性氧物种激活zDHHC家族的棕榈酰转移酶，将一份棕榈酸脂加到气体敏感素的特定半胱氨酸上。在这两个激活步骤之后，气体敏感素PFD寡聚形成前孔复合物。形成前孔所需的单体数在不同气体敏感素之间有所不同，从27个单体（小鼠GSDMA3）到33个单体（GSDMD）不等。随后棕榈酸基与膜相互作用，将前孔固定在膜上。随后，PFD发生大规模结构重排，将四个疏水性β片层伸入膜中（中紫色），这些片层由亲水球状结构域（淡紫色）延伸出来。开放的孔直径从GSDMA3的180 Å到GSDMD的215 Å不等。这足够允许细胞质中的IL-1家族细胞因子，如IL-1β、IL-18和IL-33通过。GSDMD孔具有静电特性，吸引已切割和激活的IL-1β和IL-18，促进其释放。b) 开放的气体敏感素孔允许代谢物和小蛋白质从宿主细胞扩散出去。当细胞无法修复时，会失去能量，无法执行任何主动功能，并被定义为通过焦亡死亡。在此过程中，钠和水将进入细胞，导致细胞肿胀，呈现出膜气球状（比细胞凋亡过程中看到的膜泡大）。气体敏感素孔引发未知事件，触发NINJ1聚合，导致质膜破裂，几乎瞬间释放所有小分子甚至大蛋白质从细胞质中出来。

总结

Gasdermin蛋白家族（GSDMA-E）是宿主细胞对抗胞内细菌感染的关键武器。它们平时处于自抑制状态，一旦被特定信号激活，N端结构域就会在细胞膜上打孔，引发焦亡。这种死亡方式不仅能直接摧毁细菌的藏身之处，还能释放IL-1β和IL-18等炎症因子，调动更广泛的免疫反应。有趣的是，不同Gasdermin成员各司其职：GSDMD由炎症性caspase激活，GSDME被凋亡通路中的caspase-3切割，GSDMB则响应杀伤T细胞释放的颗粒酶A，而GSDMC甚至能被肠道中的肥大细胞蛋白酶激活。更特别的是GSDMA——它不被宿主蛋白酶识别，反而会被化脓性链球菌分泌的SpeB毒素直接切开，形成一道“自杀式”防线。

从进化角度看，Gasdermin系统像一面镜子，照出了宿主与病原体之间长期博弈的痕迹。环境中的细菌如泰国伯克霍尔德菌和紫色色杆菌，虽然也能侵入细胞，却无法逃逸焦亡，最终被清除。而人类适应性病原体则演化出各种对策：志贺菌用IpaH7.8直接降解GSDMD和GSDMB，还通过OspC3抑制caspase-4/11活性；鼠伤寒沙门氏菌在全身感染时会切换分泌系统来躲避NLRC4识别；结核分枝杆菌则利用PtpB去磷酸化膜磷脂，阻止GSDMD孔道形成。这些策略让它们能在宿主细胞内存活并持续感染。理解这些攻防细节，或许能帮我们找到新的抗感染治疗靶点。

参考文献：

DOI: 10.1038/s41564-026-02272-z